イマチニブの血漿レベルと応答に対する薬理遺伝学の影響

序章：

慢性骨髄性白血病 (CML) は、成人 100,000 人あたり 1 ～ 2 人の発生率を持つ骨髄増殖性疾患です。 新たに診断された成人の白血病症例の約 15% を占めています。

21 世紀初頭のチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) であるイマチニブの導入は、CML の治療におけるブレークスルーと見なされています。 大多数の患者において、イマチニブによる治療は、細胞遺伝学的および分子レベルの応答さえも誘発し、BCR-ABL1 転写レベルは非常に低いか、または検出されません。 これらの患者は、急性転化への進行がないままです。 しかし、イマチニブは白血病幹細胞を根絶することができないため、病気を治すことはできません。

その有効性と好ましい薬物動態プロファイルにもかかわらず、イマチニブの血漿濃度には個人差が大きく、治療の失敗や疾患の進行につながる可能性があります。

イマチニブの吸収、分布、代謝、および排泄に関連する遺伝子の多型は、バイオアベイラビリティに影響し、その結果、薬物に対する反応に影響を与える可能性があります。

研究の目的:

この研究は、特定の代謝酵素 [CYP3A5 * 3 (rs 776746)、CYP2C8 * 3 (rs 11572080 および rs 10509681)] および膜トランスポーター [ABCB1 2677 G>T/A (rs 2032582)] における遺伝子多型の影響の可能性を調査することを目的としています。 SLC22A1 1222 A > G (rs 628031)] CML 患者におけるイマチニブの血漿レベルと分子反応 (MMR) について。

これらの多型は、イマチニブの薬物動態との関連性および白人における頻度に基づいて選択されました。

この研究はまた、CML患者に個別化された治療オプションを提供することを目的としており、それによっておそらく反応が改善され、副作用が軽減されます.

患者と方法:

忍耐：

この研究には、慢性期CMLの血液学的、細胞遺伝学的および分子学的診断が文書化された患者が含まれ、南エジプトがん研究所（SECI）の腫瘍内科で少なくとも12か月間、1日あたり400 mgの経口用量のイマチニブによる継続治療を受けています。アシスト。 エジプト。

除外基準は、イマチニブ治療の継続期間が 12 か月未満、治療へのコンプライアンスが低いこと、および BCR-ABL1 のキナーゼ ドメインにおける遺伝子変異が特定されていることです。

患者は、イマチニブに対する分子反応に応じて、次のように 2 つのグループに分けられます。

グループＩ：ＭＭＲを伴うＣＭＬ患者 グループＩＩ：ＭＭＲを伴わないＣＭＬ患者 両グループの患者は、イマチニブの血漿レベルおよび選択された遺伝子多型に関して比較される。

方法:

採血:

イマチニブ血漿レベルの測定、BCR-ABL1転写レベルの測定、および遺伝子型決定のために、静脈穿刺によって3つの血液サンプル(各3ml)をEDTA含有チューブに収集する。

イマチニブトラフレベルの測定:

血液サンプルは、前回の投与から 24 時間後 (トラフ) に収集され、定常状態に達することを確認するために、薬物の定期的な使用の少なくとも 5 日間後に収集されます。 採血から 1 時間以内に、血液サンプルを室温で 3,000 rpm で 10 分間遠心分離し、分析まで -20°C で保存します。

イマチニブの血漿レベルは、Ｂａｒｒａｔｔ ｅｔ ａｌ．

BCR-ABL1転写レベルの測定：

全 RNA は、利用可能な RNA 抽出キットによって末梢血白血球から抽出されます。 BCR-ABL1転写レベルは、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（PCR）分析を使用して定量化され、イマチニブによる12か月の治療後のイマチニブに対する分子反応を評価します。

ジェノタイピング:

DNA は利用可能な DNA 抽出キットによって白血球から抽出され、ジェノタイピングまで -80 ° C で保存されます。

CYP3A5 * 3 (rs 776746)、CYP2C8 * 3 (rs 11572080 および rs 10509681)、ABCB1 2677 G>T/A (rs 2032582)、および SLC22A1 1222 A > G (rs 628031) のジェノタイピングが PCR によって実行されます。