소형 고밀도 저밀도 지단백질(LDL)에 대한 심바스타틴 대 심바스타틴/에제티미브의 비교

고콜레스테롤혈증은 죽상동맥경화증과 관상동맥 심장질환(CHD)의 주요 위험 요소입니다.[1] 역학 및 임상 연구에 따르면 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C)을 적극적으로 낮추면 CHD가 있거나 없는 환자의 이환율과 사망률이 감소하는 것으로 나타났습니다.[1-3] LDL은 크기, 밀도 및 화학적 조성과 관련하여 이질적인 입자 집단으로 구성됩니다. 여러 연구에 따르면 작고 조밀한 LDL(sdLDL) 입자는 크고 부력이 있는 입자[4, 5]보다 죽상경화증을 유발하므로 관상동맥 질환[6] 또는 뇌졸중[7]의 위험 증가와 관련이 있습니다. 지질 저하 요법의 주류인 스타틴은 LDL-C 수치를 상당히 감소시키고 모든 LDL 하위분획을 낮추는 것으로 제안되는데, 아마도 스타틴에 의해 유도된 LDL 수용체 매개 이화 작용의 결과일 가능성이 있습니다.[8] 더욱이 여러 연구에서 LDL 하위 분획 프로필의 이상이 스타틴으로 교정될 수 있음을 보여주었습니다.[9] Ezetimibe 단일 요법은 또한 모든 LDL 하위 분획의 농도를 상당히 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다.[10] 저용량의 스타틴과 에제티미브의 병용은 고용량의 동일한 스타틴과 비교하여 유사한 LDL-C 저하를 초래합니다. 최근 연구에서는 ezetimibe/simvastatin 조합이 원발성 고콜레스테롤혈증 환자에서 죽상경화성 지단백 하위분획을 감소시키는 데 ezetimibe 및 simvastatin 단독 요법보다 더 효과적임을 입증했습니다.[11] 그러나 이 연구에서 ezetimibe/simvastatin 조합은 단일 요법에 비해 LDL-C 수치를 감소시키는 데 더 강력했습니다.[11] 또 다른 연구에서 이미 아토르바스타틴을 투여받은 환자에게 에제티미브를 추가하면 큰 부유성 LDL 하위분획의 농도가 감소하여 LDL-C 값이 감소했습니다.[12] 동일한 수준의 LDL-C 저하에 대해 고용량 스타틴이 저용량 스타틴과 에제티미브 요법보다 sdLDL-C 수치를 더 감소시키는지는 지금까지 알려지지 않았습니다.

심바스타틴 40mg과 심바스타틴/에제티미브 10/10mg은 LDL-C를 대략 같은 크기로 감소시킵니다.[13,14] 그러나 sdLDL-C 농도에 대한 이 두 가지 치료 옵션의 차등 효과는 평가되지 않았습니다.

연구 설계 무작위 공개 라벨 연구.

연구 목적 본 연구의 목적은 sdLDL-C 농도에 대한 심바스타틴 40mg 대 심바스타틴/에제티미브 10/10mg의 효과를 비교하는 것입니다.

재료 및 방법 연구 모집단 그리스 이오아니나에 있는 이오아니나 대학 병원의 외래 지질 및 비만 클리닉에 다니는 원발성 고콜레스테롤혈증(n=100) 연속 환자가 본 연구에 참여합니다.

모든 피험자는 임상 영양사로부터 NCEP-ATP III(National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III)에 따른 식이 지침을 받게 됩니다. LDL-C가 적절한 생활 습관 변화 3개월 후에도 여전히 권장 수준 이상인 경우, 환자는 매일 공개 라벨 심바스타틴 40mg(n=50) 또는 심바스타틴/에제티미브 10/10mg(n=50)에 무작위로 배정됩니다.

1년 단위로 등록이 완료됩니다. 후속 방문은 치료 시작 후 3개월에 예정되어 있습니다.

연구 프로토콜은 Ioannina 대학 병원 윤리 위원회의 승인을 받을 것이며 모든 참가자는 서면 동의서를 제공해야 합니다.

실험실 측정

하룻밤 금식(12시간) 후 혈액 분석이 수행되며 다음이 포함됩니다.

• 포도당, 인슐린, 크레아티닌, 요산, 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 알라닌 아미노전이효소(ALT), 감마 글루타밀 트랜스펩티다아제(γ-GT), 알칼리성 포스파타아제(ALP)
• 총 콜레스테롤(TC), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C) 및 트리글리세라이드 수치, 반면 LDL-C 수치는 프리데발트 방정식(LDL-C = TC-HDL-C-트리글리세라이드/5)을 사용하여 평가됩니다.
• 고감도 C 반응 단백질(hs-CRP) 수준
• 아포지단백 A-I, A-II, A-V, B, E, C-II, C-III, 지단백 (a)[Lp(a)]
• 혈장 내 지단백질 관련 포스포리파제 A2(Lp-PLA2) 활성

방법 LDL 서브클래스 분석 제조자의 지시에 따라 고해상도 3% 폴리아크릴아미드 튜브 겔 및 Lipoprint LDL 시스템(Quantimetrix, Redondo Beach, CA)을 사용하여 전기영동을 수행할 것이다.[16, 17, 18] 간략하게, 25 μl의 샘플을 200 μl의 Lipoprint Loading Gel과 혼합하고 3% 폴리아크릴아미드 겔의 윗부분에 놓습니다. 상온에서 30분간 광중합한 후 겔 튜브 당 3mA로 60분간 전기영동을 한다. 각 전기영동 챔버에는 2개의 품질 관리가 포함됩니다(제조업체에서 제공한 샘플). 정량화를 위해 스캔은 ScanMaker 8700 디지털 스캐너(Mikrotek Co, USA) 및 iMac 개인용 컴퓨터(Apple Computer Inc, USA)로 수행됩니다. 스캐닝 후 전기 영동 이동성(Rf) 및 곡선 아래 영역(AUC)은 각각 Lipoprint LDL 시스템 템플릿 및 Lipoware 소프트웨어(Quantimetrix Co, Redondo Beach, CA)를 사용하여 정성 및 정량적으로 계산됩니다. LDL 하위 분획은 초저밀도 지단백(VLDL) 분획(Rf 0.0)과 HDL 분획(Rf 1.0) 사이의 Rf를 사용하여 계산됩니다. LDL은 Rf 0.32에서 Rf 0.64까지 7개의 대역으로 분포되며, Rf는 0.32, 0.38, 0.45, 0.51, 0.56, 0.6 및 0.64(각각 LDL1에서 LDL7)입니다. LDL1과 LDL2는 크고 부력이 있는 LDL로 정의되며 LDL3~LDL7은 sd-LDL로 정의됩니다. 각 LDL 하위분획의 콜레스테롤 농도(mg/dl)는 각 하위분획의 상대 AUC에 샘플의 TC 농도를 곱하여 결정됩니다(샘플의 TC 농도는 독립적으로 측정됨). sd-LDL-콜레스테롤의 비율(sd-LDL%)은 sd-LDL(즉, 밴드 3~7). LDL 피크 입자 직경(LDL-PPD)(nm)은 제안된 다음 방정식에 따라 LDL 밴드의 가장 높은 피크의 Rf를 사용하여 결정됩니다: LDL-PPD = (1.429-Rf)*25. 또한, Lipoprint LDL 시스템은 평균 LDL 입자 크기(nm)를 제공하고 26.8nm의 크기를 컷오프 포인트로 사용하여 표현형 A(sd-LDL 입자 없음) 및 non-A(sd 존재)로 개인을 분류합니다. -LDL 입자).

덱스트란 설페이트-염화마그네슘(HDL-Lp-PLA2 활성)에 의한 모든 apo B 함유 지단백질의 침강 후 전체 혈장, apo B 고갈 혈장에서의 혈장 Lp-PLA2 활성 측정(HDL-Lp-PLA2 활성) 지단백질 하위 분획은 [3H]-혈소판 활성화 인자(PAF)(최종 농도 100μM)를 기질로 사용하여 트리클로로아세트산 침전 절차에 의해 결정됩니다.[16] 반응은 37°C에서 10분 동안 수행되며 Lp-PLA2 활성은 혈장 ml당 분당 분해된 nmol PAF 또는 LDL 하위분획 단백질 mg으로 표현됩니다. non-HDL-Lp-PLA2 활성은 총 혈장 효소 활성에서 HDL-Lp-PLA2 활성을 빼서 계산합니다. Lp-PLA2 특이적 활성은 효소 활성 대 효소 질량의 비율(nmol/ng/min)로 표현됩니다.

혈청 아포지단백 측정 혈청 아포지단백 A-I, A-II, AV, B, E, C-II, C-III 및 Lp(a)는 Behring Nephelometer BN ProSpec(Dade-Behring, Lieberbach, Germany)에서 면역네펠로메트리에 의해 측정됩니다.

혈장 hs-CRP 수준의 측정 CRP의 혈장 농도는 고감도 면역비탁측정법(Beckman Instruments, Fullerton, CA)으로 측정할 것입니다. 이 분석의 기준 범위는 1.0 ~ 80 mg/l입니다. 검출 한계는 1.0 mg/l입니다.

일상적인 실험실 측정 일상적인 실험실 측정은 Olympus AU 600 분석기(Olympus Diagnostica GmbH, 함부르크, 독일)를 사용하여 Ioannina 대학 병원 실험실에서 자동 화학 분석에 의해 수행됩니다. 포도당은 헥소키나아제 방법으로, 혈청 인슐린 수치는 Microparticle Enzyme Immunoassay 기술(Abbott Laboratories, Diagnostic Division, Abbott Park, IL, USA)을 기반으로 하는 AxSYM Insulin 분석으로 측정됩니다.

통계 분석 모든 매개변수는 Kolmogorov-Smirnov 테스트로 정규성을 확인하고 비정규 분포 변수는 로그 변환됩니다. 선형 회귀 분석은 연구 변수 간의 관계를 평가하는 데 사용되는 반면, 다변량 분석은 연구 매개변수 변화의 독립적인 예측 변수를 결정하는 데 사용됩니다. 쌍표본 t-테스트는 각 그룹의 치료 효과를 평가하는 데 사용됩니다. 기준선 값에 대해 조정된 공분산 분석(ANOVA)은 치료 그룹 간의 비교에 사용됩니다. 유의성은 p<0.05로 정의되며 다중 비교의 경우 Bonferroni 보정이 적용됩니다. 모든 분석은 SPSS 13.0(SPSS Inc., 1989-2004, Chicago, IL)으로 수행됩니다. 90개의 샘플 크기는 0.05의 양면 알파에서 두 그룹 간의 sdLDL-C 농도 감소의 15% 차이를 감지하는 94% 검정력을 제공할 것으로 추정되었습니다. ~10%의 탈락률을 허용하는 100명의 환자를 포함할 것입니다.