RCC가 있는 피험자에서 니볼루맙과 병용한 티보자닙의 1/2상 연구
전이성 신세포암 피험자에서 니볼루맙과 병용한 티보자닙의 1b/2상, 오픈 라벨, 다기관 연구
이 연구는 전이성 신세포암 대상자에서 니볼루맙과 조합된 티보자닙의 안전성, 내약성, 용량 제한 독성, MTD 및 예비 항종양 활성을 평가할 것입니다. 이것은 표준 '3+3' 용량 증량 시험 설계를 사용합니다. 3명의 피험자의 코호트가 각 용량 수준에 등록됩니다. 3명의 피험자 중 1명이 주기 1 동안 DLT를 경험하면 해당 용량 수준은 6명의 피험자로 확장됩니다. 3명 중 0명 또는 6명 중 1명 이하가 주기 1 동안 DLT를 경험하는 경우, 다음 투여량으로 확대될 것입니다. 6명 중 2명 이상이 주기 1 동안 DLT를 경험하면 용량 증량을 중단하고 이전 용량을 MTD로 간주합니다. 이것은 1상 시험에 대한 검증된 시험 설계입니다.
용량 증량 코호트 완료 및 MTD 결정 후, 동일한 표적 모집단에서 티보자닙과 니볼루맙 병용의 안전성, 내약성 및 예비 항종양 활성을 추가로 평가하기 위해 최대 20명의 피험자로 구성된 확장 코호트를 MTD에 등록할 수 있습니다. .
연구 개요
상세 설명
티보자닙 하이드로클로라이드(티보자닙; 이전에 AV-951 및 KRN951로 알려짐)는 화학명이 (N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-( 5-메틸-3-이속사졸릴)우레아 염산염 일수화물. 티보자닙은 신규하고 강력한 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 티로신 키나제 억제제(VEGFR TKI)로 사전 임상 실험에서 상당한 항종양 효과를 입증했습니다[1]. 티보자닙은 피코몰 농도(각각 0.21, 0.16 및 0.24 nM의 IC50)에서 VEGF 수용체(VEGFR) -1, -2 및 -3의 인산화를 억제하고 c-Kit 및 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR)를 10배 억제합니다. 더 높은 농도(각각 1.63 및 1.72 nM의 IC50).
그것의 생화학적 프로필에 기초하여, 티보자닙은 임상 개발에서 가장 강력하고 선택적인 VEGF 티로신 키나아제 억제제 중 하나로 보입니다. 수니티닙 및 소라페닙과 같은 신장 세포 암종(RCC) 치료에 사용되는 다른 제제는 VEGF 수용체 티로신 키나아제 외에 다중 티로신 키나아제를 억제하여 피로, 수족 증후군, 구내염 및 호중구 감소증과 같은 표적 외 독성을 유발합니다. 티보자닙의 부작용(AE) 프로파일은 그것이 표적 외 독성이 감소된 선택적 VEGF 티로신 키나제 억제제임을 입증합니다.
니볼루맙은 활성화된 T 세포에서 발현되는 PD-1과 PD-1 리간드 1(PD-L1) 및 2 사이의 상호작용을 선택적으로 차단하는 완전 인간 IgG4 프로그램화된 사멸 1(PD-1) 면역 체크포인트 억제제 항체이다. PD-L2)는 면역 세포와 종양 세포에서 발현됩니다. PD-1과 PD-L1 또는 PD-L2 사이의 상호작용은 일반적으로 세포 면역 반응을 억제합니다. 니볼루맙은 신장 세포 암종에서 활성을 보였다. [2]
이 연구는 신장 세포 암종 환자의 치료를 위해 티보자닙이 니볼루맙과 병용될 수 있다는 가설을 테스트하기 위해 고안되었습니다. 이 연구의 목적은 니볼루맙과 안전하게 조합할 수 있는 티보자닙의 최대 용량을 결정하고 이 조합의 안전성 프로파일과 내약성을 평가하는 것입니다. 작용 기전이 다르고 중복되는 독성이 없기 때문에 이 조합은 신장 세포 암종 환자에게 대체 요법을 제공할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Bordeaux, 프랑스
- Bordeaux Hospital University Center (CHU)
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Lyon, 프랑스
- Center Leon Berard
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Strasbourg, 프랑스, 67065
- Centre Paul Strauss
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Villejuif, 프랑스, 94805
- Institut Gustave Roussy
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- ≥ 18세
- 모든 조직학이 허용되는 1b상을 제외하고 조직학적 또는 세포학적으로 명확한 세포 성분이 있는 신장 세포 암종으로 문서화됨
- 전이성 신장 세포 암종. RECIST 1.1 기준에 따라 측정 가능하거나 평가 가능한 질병
- 티보자닙 또는 니볼루맙에 대한 사전 노출 없음
- ECOG 수행도 ≤ 1(부록 A 참조) 및 기대 수명 ≥ 3개월.
- 서명 및 날짜가 기재된 서면 동의서
- 성적으로 활동적인 폐경 전 여성 피험자 및 남성 피험자의 여성 파트너는 연구 중에 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 적어도 160일 동안 적절한 피임 조치를 사용해야 합니다. 성적으로 활동적인 남성 피험자는 연구 중에 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 적어도 160일 동안 적절한 피임 조치를 사용해야 합니다. 모든 가임 남성 및 여성 피험자와 그들의 파트너는 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 효과적인 산아제한에는 (a) 자궁내 장치(IUD) + 하나의 차단 방법; 또는 (b) 2가지 차단 방법. 효과적인 차단 방법은 남성용 또는 여성용 콘돔, 격막 및 살정제(정자를 죽이는 화학 물질이 포함된 크림 또는 젤)입니다. 참고: 경구, 이식형 또는 주사형 피임약은 시토크롬 P450 상호 작용의 영향을 받을 수 있으며 이 연구에서 효과적인 것으로 간주되지 않습니다.
제외 기준:
- 임산부 또는 수유부.
- 증상이 있는 CNS 전이가 있는 피험자. 스테로이드 없이 최소 3개월 동안 안정적으로 유지된 치료된 뇌 전이가 있는 피험자는 허용됩니다. 뇌 전이의 징후나 증상 또는 병력이 있는 피험자는 프로토콜 요법 시작 전 1개월 이내에 뇌의 CT 또는 MRI 스캔을 받아야 합니다. 프로토콜 요법 시작 최소 4주 전에 치료를 완료하고 프로토콜 요법 시작 최소 1주 전에 스테로이드 치료 없이 안정적인 척수 또는 신경근 압박이 있는 피험자가 허용됩니다. 연수막 전이가 있는 피험자는 허용되지 않습니다.
다음 혈액학적 이상 중 하나:
- 헤모글로빈 < 9.0g/dL
- ANC < 1500/mm3
- 혈소판 수 < 100,000/mm3
다음 혈청 화학 이상 중 하나:
- 총 빌리루빈 > 1.5 × ULN(길버트 증후군 환자의 경우 >2.5 mg/dL)
- AST 또는 ALT > 2.5 × ULN(또는 간 전이 대상자의 경우 > 5 × ULN)
- 알칼리성 포스파타제 > 2.5 × ULN(또는 간 또는 뼈 전이가 있는 피험자의 경우 > 5 × ULN)
- 혈청 크레아티닌 > 1.5 × ULN
- 단백뇨 > 2.5g/24시간 또는 소변 딥스틱 사용 시 3+
- 기준선에서 기타 ³ 3등급 실험실 이상(위에 나열된 것 제외)
다음을 포함하는 중대한 심혈관 질환:
- 임상 증상 심부전. 심부전 병력이 있는 피험자는 프로토콜 요법 시작 전 좌심실 박출률(LVEF) > 45%를 문서화하기 위해 ECHO 또는 MUGA 스캔을 받아야 합니다.
- 조절되지 않는 고혈압: 최소 24시간 간격으로 얻은 2회 연속 측정에서 2가지 이상의 항고혈압제에서 혈압 >150/95 mmHg. 고혈압 병력이 있는 피험자는 프로토콜 치료 시작 전 ≥ 2주 동안 항고혈압제를 안정적으로 복용해야 합니다.
- 프로토콜 치료 시작 전 3개월 이내의 심근경색
- 상처, 궤양 및/또는 골절의 치유가 지연되는 피험자
- 중대한/활동성 감염 또는 비경구적 항생제가 필요한 감염
- 이전 수술 절차에서 부적절한 회복; 프로토콜 요법 시작 전 4주 이내에 대수술을 받은 경우.
- 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 없음
- 비-흑색종 피부암 이외의 "현재 활동성" 2차 원발성 악성종양을 가진 피험자. 항암 요법을 완료하고 > 2년 동안 질병이 없는 대상자는 "현재 활성" 악성 종양을 갖는 것으로 간주되지 않습니다.
- HIV와 같은 알려진 수반되는 유전적 또는 후천적 면역 억제 질환
다음을 제외하고 프로토콜 요법 시작 전 3주 이내에 전신 호르몬 요법으로 치료:
- 식욕 자극 또는 피임을 위한 호르몬 요법
- 비강, 안과용, 흡입용 및 국소용 스테로이드 제제
- 부신 기능 부전을 위한 경구 대체 요법
- 기타 상태에 대한 저용량 유지 스테로이드 요법(프레드니손 10mg/일에 해당)
- 호르몬 대체 요법
- 프로토콜 치료 시작 전 또는 도중 2주 이내에 허브 제제/보충제(허브 성분이 포함되지 않은 일일 종합 비타민/미네랄 보충제 제외) 또는 CYP3A4 억제제 또는 유도제(부록 B 참조).
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 티보자닙(AV-951) + 니볼루맙
티보자닙 + 니볼루맙:티보자닙은 3주 동안 1일 1회 투여한 후 1주 휴약합니다.
니볼루맙은 제1일부터 시작하여 2주마다 투여될 것이다.
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티보자닙(AV-951): 1b상 연구 및 2a상 연구: 피험자는 21일 동안 매일 1회 용량의 티보자닙을 투여받은 후 7일의 휴식 기간(1주기 = 4주)을 받게 됩니다.
다른 이름들:
니볼루맙: 1b상 연구 및 2a상 연구: 모든 피험자는 1시간에 걸쳐 투여되는 2주마다 IV 니볼루맙 240 mg을 받게 됩니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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진행성 신장 세포 암종 대상자에서 니볼루맙과 조합하여 경구 투여된 티보자닙의 최대 허용 용량(MTD).
기간: 28일(1주기)
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"3 + 3" 규칙으로도 알려진 전통적인 에스컬레이션 규칙이 이 연구에 사용됩니다.
피험자는 각각 동일한 용량을 받는 3개의 그룹으로 치료됩니다.
3명의 피험자 중 아무도 사이클 1 내에서 DLT를 경험하지 않으면, 3명의 피험자로 구성된 다음 그룹은 다음으로 더 높은 용량을 투여받습니다. 그렇지 않으면 그룹은 동일한 용량 수준에서 치료받는 6명의 피험자로 확장됩니다.
해당 용량 수준에서 치료받은 6명의 피험자 중 ≤ 1명이 주기 1 내에 DLT를 경험하는 경우, 시험은 다음으로 더 높은 용량 수준으로 계속됩니다.
6명 중 2명 이상이 주기 1 내의 용량 수준에서 DLT를 경험하면 해당 수준에서 증가가 중지되고 이전 용량 수준이 MTD로 간주됩니다.
MTD가 확인되지 않고 두 용량 수준 모두 허용되는 경우 확장을 위한 권장 2상 용량(RP2D)으로 1.5mg이 고려됩니다.
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28일(1주기)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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질병 상태는 기준선으로부터의 변화를 포함하여 주기 및 용량 그룹별로 요약됩니다.
기간: 첫해[치료 중단 전 수행된 마지막 스캔 날짜부터] 동안 3개월마다, 이후 질병 진행 또는 다른 항암 요법 시작까지 6개월마다(최대 24개월).
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MTD가 결정되면 측정 가능한 질병이 있는 최대 20명의 추가 피험자가 안전성 및 활동의 확장된 평가를 위해 MTD 확장 코호트에 등록됩니다.
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첫해[치료 중단 전 수행된 마지막 스캔 날짜부터] 동안 3개월마다, 이후 질병 진행 또는 다른 항암 요법 시작까지 6개월마다(최대 24개월).
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- AV-951-16-119
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
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암종, 신장 세포에 대한 임상 시험
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Sandy SrinivasGlaxoSmithKline완전한방광암 | 방광(요로상피, 이행세포) 암 | 방광(Urothelial, Transitional Cell) 절제 가능한 암(방광절제술 전) | 방광(Urothelial, Transitional Cell) 암 표재성(비침습성) | 방광(Urothelial, Transitional Cell) 암 전이성 또는 절제 불가능미국
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Stanford UniversityNational Institutes of Health (NIH)빼는방광암 | 피부암 | 방광(요로상피, 이행세포) 암 | 방광(Urothelial, Transitional Cell) 절제 가능한 암(방광절제술 전)미국
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Millennium Pharmaceuticals, Inc.완전한GCB(Non-Germinal B-cell-like) 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)미국
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SWOG Cancer Research NetworkNational Cancer Institute (NCI); Genentech, Inc.모병미만성 거대 B세포 림프종 | 재발성 미만성 대형 B세포 림프종 | 난치성 미만성 대형 B세포 림프종 | 원발성 종격동(흉선) 대형 B세포 림프종 | 등급 3b 여포성 림프종 | 변형된 여포 림프를 Diff 대형 B-세포 림프종으로 | 변형된 마그 존 림프를 Diff Large B-Cell Lymphoma로미국
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University of Alabama at Birmingham종료됨역형성 대세포 림프종 | 혈관면역모세포성 T세포 림프종 | 말초 T 세포 림프종 | 성인 T 세포 백혈병 | 성인 T 세포 림프종 | 상세불명의 말초 T 세포 림프종 | T/Null Cell 전신형 | 림프절/내장 질환을 동반한 피부 T세포 림프종미국