Fase 1/2 undersøgelse af Tivozanib i kombination med Nivolumab hos forsøgspersoner med RCC

Inklusionskriterier:

1. ≥ 18-årig
2. Histologisk eller cytologisk dokumenteret nyrecellekarcinom med en klar cellekomponent, undtagen i fase 1b, hvor enhver histologi vil være tilladt
3. Metastatisk nyrecellecarcinom. Målbar eller evaluerbar sygdom ved RECIST 1.1-kriterier
4. Ingen tidligere eksponering for tivozanib eller nivolumab
5. ECOG præstationsstatus ≤ 1 (se appendiks A) og forventet levetid ≥ 3 måneder.
6. Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke
7. Seksuelt aktive kvindelige præmenopausale forsøgspersoner og kvindelige partnere til mandlige forsøgspersoner skal anvende passende svangerskabsforebyggende foranstaltninger under undersøgelsen og i mindst 160 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Seksuelt aktive mandlige forsøgspersoner skal bruge passende præventionsforanstaltninger, mens de er i undersøgelsen og i mindst 160 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Alle fertile mandlige og kvindelige forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode. Effektiv prævention omfatter (a) intrauterin enhed (IUD) plus én barrieremetode; eller (b) 2 barrieremetoder. Effektive barrieremetoder er mandlige eller kvindelige kondomer, membraner og sæddræbende midler (cremer eller geler, der indeholder et kemikalie til at dræbe sæd). Bemærk: Orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan påvirkes af cytochrom P450-interaktioner og anses ikke for at være effektive i denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinder.
2. Personer med symptomatiske CNS-metastaser. Forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser, der har været stabile i mindst 3 måneder uden steroider, er tilladt. Personer med tegn eller symptomer eller historie med hjernemetastaser skal have en CT- eller MR-scanning af hjernen inden for 1 måned før start af protokolbehandling. Forsøgspersoner med rygmarvs- eller nerverodskompression, som har afsluttet behandlingen mindst 4 uger før start af protokolbehandling og er stabile uden steroidbehandling i mindst en uge før start af protokolbehandling er tilladt. Personer med leptomeningeale metastaser er ikke tilladt.

3. Enhver af følgende hæmatologiske abnormiteter:

   • Hæmoglobin < 9,0 g/dL
   • ANC < 1500 pr. mm3
   • Blodpladetal < 100.000 pr. mm3

4. Enhver af følgende serumkemiabnormiteter:

   • Total bilirubin > 1,5 × ULN (>2,5 mg/dL hos patienter med Gilberts syndrom)
   • AST eller ALT > 2,5 × ULN (eller > 5 × ULN for forsøgspersoner med levermetastaser)
   • Alkalisk fosfatase > 2,5 × ULN (eller > 5 × ULN for forsøgspersoner med lever- eller knoglemetastaser)
   • Serumkreatinin > 1,5 × ULN
   • Proteinuri > 2,5 g/24 timer eller 3+ med urinpind
   • Enhver anden ³ grad 3 laboratorieabnormitet ved baseline (ud over dem, der er anført ovenfor)

5. Betydelig hjerte-kar-sygdom, herunder:

   • Klinisk symptomatisk hjertesvigt. Forsøgspersoner med en historie med hjertesvigt skal have en EKKO- eller MUGA-scanning for at dokumentere venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 45 % før start af protokolbehandling
   • Ukontrolleret hypertension: blodtryk >150/95 mmHg på mere end 2 antihypertensive medicin, på to på hinanden følgende målinger opnået med mindst 24 timers mellemrum. Personer med hypertension i anamnesen skal have været på stabile doser af antihypertensiva i ≥ 2 uger før start af protokolbehandling.
   • Myokardieinfarkt inden for 3 måneder før start af protokolbehandling
6. Personer med forsinket heling af sår, sår og/eller knoglebrud
7. Alvorlig/aktiv infektion eller infektion, der kræver parenterale antibiotika
8. Utilstrækkelig genopretning fra tidligere kirurgiske indgreb; større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før start af protokolbehandling.
9. Manglende evne til at overholde protokolkrav
10. Forsøgspersoner med en "aktuelt aktiv" anden primær malignitet bortset fra ikke-melanom hudcancer. Forsøgspersoner anses ikke for at have en "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har afsluttet kræftbehandling og har været sygdomsfri i > 2 år.
11. Kendt samtidig genetisk eller erhvervet immunsuppressionssygdom såsom HIV

12. Behandling med systemisk hormonbehandling inden for 3 uger før start af protokolbehandling, med undtagelse af:

    • Hormonbehandling til appetitstimulering eller prævention
    • Nasale, oftalmiske, inhalerede og topiske steroidpræparater
    • Oral erstatningsterapi ved binyrebarkinsufficiens
    • Lavdosis vedligeholdelsessteroidbehandling (svarende til prednison 10 mg/dag) til andre tilstande
    • Hormonerstatningsterapi
13. Naturlægemidler/kosttilskud (bortset fra et dagligt multivitamin-/mineraltilskud, der ikke indeholder urtekomponenter) eller CYP3A4-hæmmere eller -inducere (se appendiks B) inden for 2 uger før start af eller under protokolbehandling.