Phase-1/2-Studie zu Tivozanib in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit RCC

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18 Jahre alt
2. Histologisch oder zytologisch dokumentiertes Nierenzellkarzinom mit einer klaren Zellkomponente, außer in Phase 1b, wo jede Histologie zulässig ist
3. Metastasierendes Nierenzellkarzinom. Messbare oder auswertbare Krankheit nach RECIST 1.1-Kriterien
4. Keine vorherige Exposition gegenüber Tivozanib oder Nivolumab
5. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 (siehe Anhang A) und Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
6. Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung
7. Sexuell aktive weibliche Probanden vor der Menopause und weibliche Partner männlicher Probanden müssen während der Studie und für mindestens 160 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden. Sexuell aktive männliche Probanden müssen während der Studie und für mindestens 160 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden. Alle fruchtbaren männlichen und weiblichen Probanden und ihre Partner müssen sich bereit erklären, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Eine wirksame Empfängnisverhütung umfasst (a) ein Intrauterinpessar (IUP) plus eine Barrieremethode; oder (b) 2 Barrieremethoden. Wirksame Barrieremethoden sind Kondome für Männer oder Frauen, Diaphragmen und Spermizide (Cremes oder Gele, die eine Chemikalie zum Abtöten von Spermien enthalten). Hinweis: Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinflusst werden und werden für diese Studie nicht als wirksam erachtet.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen.
2. Patienten mit symptomatischen ZNS-Metastasen. Probanden mit behandelten Hirnmetastasen, die ohne Steroide mindestens 3 Monate lang stabil geblieben sind, sind erlaubt. Patienten mit Anzeichen oder Symptomen oder Vorgeschichte von Hirnmetastasen müssen innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Protokolltherapie einer CT- oder MRT-Untersuchung des Gehirns unterzogen werden. Patienten mit Rückenmarks- oder Nervenwurzelkompression, die die Behandlung mindestens 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie abgeschlossen haben und ohne Steroidbehandlung mindestens eine Woche vor Beginn der Protokolltherapie stabil sind, sind zugelassen. Patienten mit leptomeningealen Metastasen sind nicht erlaubt.

3. Jede der folgenden hämatologischen Anomalien:

   • Hämoglobin < 9,0 g/dl
   • ANC < 1500 pro mm3
   • Thrombozytenzahl < 100.000 pro mm3

4. Jede der folgenden Anomalien der Serumchemie:

   • Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN (> 2,5 mg/dl bei Patienten mit Gilbert-Syndrom)
   • AST oder ALT > 2,5 × ULN (oder > 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen)
   • Alkalische Phosphatase > 2,5 × ULN (oder > 5 × ULN bei Patienten mit Leber- oder Knochenmetastasen)
   • Serumkreatinin > 1,5 × ULN
   • Proteinurie > 2,5 g/24 Stunden oder 3+ mit Urinteststreifen
   • Jede andere ³ Grad 3 Laboranomalie zu Studienbeginn (außer den oben aufgeführten)

5. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

   • Klinisch symptomatische Herzinsuffizienz. Patienten mit Herzinsuffizienz in der Anamnese müssen sich vor Beginn der Protokolltherapie einem ECHO- oder MUGA-Scan unterziehen, um die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 45 % zu dokumentieren
   • Unkontrollierte Hypertonie: Blutdruck > 150/95 mmHg bei mehr als 2 blutdrucksenkenden Medikamenten, bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von mindestens 24 Stunden. Patienten mit Hypertonie in der Anamnese müssen vor Beginn der Protokolltherapie ≥ 2 Wochen lang stabile Dosen von blutdrucksenkenden Arzneimitteln erhalten haben.
   • Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Protokolltherapie
6. Patienten mit verzögerter Wundheilung, Geschwüren und/oder Knochenbrüchen
7. Schwere/aktive Infektion oder Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert
8. Unzureichende Erholung von einem früheren chirurgischen Eingriff; größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie.
9. Unfähigkeit, die Protokollanforderungen einzuhalten
10. Probanden mit einer „derzeit aktiven“ zweiten primären Malignität, die kein Nicht-Melanom-Hautkrebs ist. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ Malignität, wenn sie eine Anti-Krebs-Therapie abgeschlossen haben und seit > 2 Jahren krankheitsfrei sind.
11. Bekannte begleitende genetische oder erworbene Immunsuppressionserkrankung wie HIV

12. Behandlung mit systemischer Hormontherapie innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie, mit Ausnahme von:

    • Hormontherapie zur Appetitanregung oder Verhütung
    • Nasale, ophthalmologische, inhalative und topische Steroidpräparate
    • Orale Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz
    • Niedrig dosierte Erhaltungstherapie mit Steroiden (entspricht Prednison 10 mg/Tag) für andere Erkrankungen
    • Hormonersatztherapie
13. Pflanzliche Präparate/Ergänzungen (mit Ausnahme eines täglichen Multivitamin-/Mineralstoff-Ergänzungsmittels, das keine pflanzlichen Komponenten enthält) oder CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren (siehe Anhang B) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn oder während der Protokolltherapie.