Estudo de Fase 1/2 de Tivozanib em Combinação com Nivolumab em Indivíduos com RCC

Critério de inclusão:

1. ≥ 18 anos
2. Carcinoma de células renais documentado histologicamente ou citologicamente com um componente de células claras, exceto na Fase 1b, onde qualquer histologia será permitida
3. Carcinoma de Células Renais Metastático. Doença mensurável ou avaliável pelos critérios RECIST 1.1
4. Sem exposição prévia a tivozanib ou nivolumab
5. Status de desempenho ECOG ≤ 1 (consulte o Apêndice A) e expectativa de vida ≥ 3 meses.
6. Consentimento informado por escrito assinado e datado
7. Indivíduos do sexo feminino na pré-menopausa sexualmente ativos e parceiros do sexo feminino de indivíduos do sexo masculino devem usar medidas contraceptivas adequadas, durante o estudo e por pelo menos 160 dias após a última dose do medicamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino sexualmente ativos devem usar medidas contraceptivas adequadas durante o estudo e por pelo menos 160 dias após a última dose do medicamento do estudo. Todos os indivíduos férteis do sexo masculino e feminino e seus parceiros devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz. O controle de natalidade eficaz inclui (a) dispositivo intra-uterino (DIU) mais um método de barreira; ou (b) 2 métodos de barreira. Métodos de barreira eficazes são preservativos masculinos ou femininos, diafragmas e espermicidas (cremes ou géis que contêm uma substância química para matar o esperma). Nota: Contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e não são considerados eficazes para este estudo.

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou lactantes.
2. Indivíduos com metástases sintomáticas do SNC. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas que permaneceram estáveis ​​por pelo menos 3 meses sem esteróides são permitidos. Indivíduos com sinais ou sintomas ou histórico de metástase cerebral devem fazer uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética do cérebro dentro de 1 mês antes do início da terapia de protocolo. Indivíduos com compressão da medula espinhal ou da raiz nervosa que concluíram o tratamento pelo menos 4 semanas antes do início da terapia de protocolo e estão estáveis ​​sem tratamento com esteroides por pelo menos uma semana antes do início da terapia de protocolo são permitidos. Indivíduos com metástases leptomeníngeas não são permitidos.

3. Qualquer uma das seguintes anormalidades hematológicas:

   • Hemoglobina < 9,0 g/dL
   • ANC < 1500 por mm3
   • Contagem de plaquetas < 100.000 por mm3

4. Qualquer uma das seguintes anormalidades químicas séricas:

   • Bilirrubina total > 1,5 × LSN (>2,5 mg/dL em pacientes com síndrome de Gilbert)
   • AST ou ALT > 2,5 × LSN (ou > 5 × LSN para indivíduos com metástase hepática)
   • Fosfatase alcalina > 2,5 × LSN (ou > 5 × LSN para indivíduos com metástase hepática ou óssea)
   • Creatinina sérica > 1,5 × LSN
   • Proteinúria > 2,5 g/24 horas ou 3+ com vareta de urina
   • Qualquer outra anormalidade laboratorial de Grau 3 ³ na linha de base (além das listadas acima)

5. Doença cardiovascular significativa, incluindo:

   • Insuficiência cardíaca clinicamente sintomática. Indivíduos com histórico de insuficiência cardíaca devem fazer um ECO ou MUGA para documentar a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) > 45% antes do início da terapia de protocolo
   • Hipertensão não controlada: pressão arterial >150/95 mmHg em uso de mais de 2 medicamentos anti-hipertensivos, em duas medidas consecutivas obtidas com intervalo mínimo de 24 horas. Indivíduos com histórico de hipertensão devem ter recebido doses estáveis ​​de medicamentos anti-hipertensivos por ≥ 2 semanas antes do início da terapia de protocolo.
   • Infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes do início da terapia de protocolo
6. Indivíduos com cicatrização retardada de feridas, úlceras e/ou fraturas ósseas
7. Infecção grave/ativa ou infecção que requer antibióticos parenterais
8. Recuperação inadequada de qualquer procedimento cirúrgico anterior; procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 4 semanas antes do início da terapia de protocolo.
9. Incapacidade de cumprir os requisitos do protocolo
10. Indivíduos com uma segunda malignidade primária "atualmente ativa" diferente de cânceres de pele não melanoma. Os indivíduos não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia anti-câncer e estão livres da doença por > 2 anos.
11. Doença de imunossupressão genética ou adquirida concomitante conhecida, como HIV

12. Tratamento com terapia hormonal sistêmica dentro de 3 semanas antes do início da terapia de protocolo, com exceção de:

    • Terapia hormonal para estimulação do apetite ou contracepção
    • Preparações esteróides nasais, oftálmicas, inaladas e tópicas
    • Terapia de reposição oral para insuficiência adrenal
    • Terapia com esteroides de manutenção em baixa dose (equivalente a prednisona 10mg/dia) para outras condições
    • Terapia de reposição hormonal
13. Preparações/suplementos fitoterápicos (exceto para um suplemento multivitamínico/mineral diário que não contenha componentes fitoterápicos) ou inibidores ou indutores de CYP3A4 (consulte o Apêndice B) dentro de 2 semanas antes do início ou durante o protocolo de terapia.