Estudio de fase 1/2 de tivozanib en combinación con nivolumab en sujetos con CCR

Criterios de inclusión:

1. ≥ 18 años
2. Carcinoma de células renales documentado histológica o citológicamente con un componente de células claras, excepto en la Fase 1b, donde se permitirá cualquier histología
3. Carcinoma metastásico de células renales. Enfermedad medible o evaluable según los criterios RECIST 1.1
4. Sin exposición previa a tivozanib o nivolumab
5. Estado funcional ECOG ≤ 1 (ver Apéndice A) y esperanza de vida ≥ 3 meses.
6. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado
7. Las mujeres premenopáusicas sexualmente activas y las parejas femeninas de los hombres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas durante el estudio y durante al menos 160 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los sujetos masculinos sexualmente activos deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas durante el estudio y durante al menos 160 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Todos los sujetos masculinos y femeninos fértiles y sus parejas deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo. El control de la natalidad efectivo incluye (a) dispositivo intrauterino (DIU) más un método de barrera; o (b) 2 métodos de barrera. Los métodos de barrera efectivos son los condones masculinos o femeninos, los diafragmas y los espermicidas (cremas o geles que contienen una sustancia química para matar los espermatozoides). Nota: Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y no se consideran efectivos para este estudio.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactantes.
2. Sujetos con metástasis del SNC sintomáticas. Se permiten sujetos con metástasis cerebrales tratadas que se han mantenido estables durante al menos 3 meses sin esteroides. Los sujetos con signos o síntomas o antecedentes de metástasis cerebrales deben someterse a una tomografía computarizada o resonancia magnética del cerebro dentro de 1 mes antes del inicio de la terapia del protocolo. Se permiten sujetos con compresión de la médula espinal o de la raíz nerviosa que hayan completado el tratamiento al menos 4 semanas antes del inicio de la terapia del protocolo y estén estables sin tratamiento con esteroides durante al menos una semana antes del inicio de la terapia del protocolo. No se permiten sujetos con metástasis leptomeníngeas.

3. Cualquiera de las siguientes anomalías hematológicas:

   • Hemoglobina < 9,0 g/dL
   • ANC < 1500 por mm3
   • Recuento de plaquetas < 100.000 por mm3

4. Cualquiera de las siguientes anomalías químicas séricas:

   • Bilirrubina total > 1,5 × ULN (> 2,5 mg/dl en pacientes con síndrome de Gilbert)
   • AST o ALT > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN para sujetos con metástasis hepática)
   • Fosfatasa alcalina > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN para sujetos con metástasis ósea o hepática)
   • Creatinina sérica > 1,5 × LSN
   • Proteinuria > 2,5 g/24 horas o 3+ con tira reactiva de orina
   • Cualquier otra anomalía de laboratorio de grado ³ 3 al inicio del estudio (distinta de las enumeradas anteriormente)

5. Enfermedad cardiovascular significativa, que incluye:

   • Insuficiencia cardíaca clínicamente sintomática. Los sujetos con antecedentes de insuficiencia cardíaca deben someterse a una exploración ECHO o MUGA para documentar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 45 % antes del inicio del tratamiento del protocolo.
   • Hipertensión no controlada: presión arterial >150/95 mmHg con más de 2 medicamentos antihipertensivos, en dos mediciones consecutivas obtenidas con al menos 24 horas de diferencia. Los sujetos con antecedentes de hipertensión deben haber recibido dosis estables de fármacos antihipertensivos durante ≥ 2 semanas antes del inicio del tratamiento del protocolo.
   • Infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores al inicio de la terapia del protocolo
6. Sujetos con retraso en la cicatrización de heridas, úlceras y/o fracturas óseas
7. Infección grave/activa o infección que requiere antibióticos parenterales
8. Recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico anterior; procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
9. Incapacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.
10. Sujetos con una segunda neoplasia maligna primaria "actualmente activa" distinta de los cánceres de piel no melanoma. No se considera que los sujetos tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado la terapia contra el cáncer y han estado libres de enfermedad durante > 2 años.
11. Enfermedad de supresión inmunológica adquirida o genética concomitante conocida, como el VIH

12. Tratamiento con terapia hormonal sistémica dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo, con la excepción de:

    • Terapia hormonal para la estimulación del apetito o la anticoncepción
    • Preparaciones esteroides nasales, oftálmicas, inhaladas y tópicas
    • Terapia de reemplazo oral para la insuficiencia suprarrenal
    • Terapia con esteroides de mantenimiento en dosis bajas (equivalente a 10 mg/día de prednisona) para otras afecciones
    • Terapia de reemplazamiento de hormonas
13. Preparaciones/suplementos a base de hierbas (excepto suplementos multivitamínicos/minerales diarios que no contengan componentes a base de hierbas) o inhibidores o inductores de CYP3A4 (consulte el Apéndice B) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio o durante la terapia del protocolo.