Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Fase 1/2 studie van Tivozanib in combinatie met nivolumab bij proefpersonen met RCC

2 december 2021 bijgewerkt door: AVEO Pharmaceuticals, Inc.

Een open-label, multicenter fase 1b/2-onderzoek van tivozanib in combinatie met nivolumab bij proefpersonen met gemetastaseerd niercelcarcinoom

Deze studie zal de veiligheid, verdraagbaarheid, dosisbeperkende toxiciteit, MTD en voorlopige antitumoractiviteit van tivozanib in combinatie met nivolumab evalueren bij proefpersonen met gemetastaseerde niercelkanker. Dit zal een standaard '3+3' dosis-escalatieproefontwerp gebruiken. Op elk dosisniveau wordt een cohort van 3 proefpersonen ingeschreven. Als 1 van de 3 proefpersonen een DLT ervaart tijdens cyclus 1, wordt dat dosisniveau uitgebreid tot 6 proefpersonen. Als 0 van de 3 of ≤ 1 van de 6 proefpersonen een DLT ervaren tijdens Cyclus 1, zal escalatie naar de volgende dosis plaatsvinden. Als ≥ 2 van de 6 proefpersonen een DLT ervaren tijdens cyclus 1, stopt de dosisescalatie en wordt de vorige dosis beschouwd als de MTD. Dit is een gevalideerd proefontwerp voor fase 1-onderzoeken.

Na voltooiing van de dosis-escalatiecohorten en bepaling van MTD, kan een uitbreidingscohort van maximaal 20 proefpersonen worden ingeschreven bij MTD om de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige antitumoractiviteit van tivozanib in combinatie met nivolumab in dezelfde doelpopulatie verder te evalueren .

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Tivozanib-hydrochloride (tivozanib; voorheen bekend als AV-951 en als KRN951) heeft de chemische naam (N-{2-chloor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]fenyl}-N'-( 5-methyl-3-isoxazolyl)ureumhydrochloride-monohydraat. Tivozanib is een nieuwe en krachtige vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-receptortyrosinekinaseremmer (VEGFR TKI) die significante antitumoreffecten heeft aangetoond in preklinische experimenten [1]. Tivozanib remt de fosforylering van VEGF-receptoren (VEGFR) -1, -2 en -3 bij picomolaire concentraties (IC50 van respectievelijk 0,21, 0,16 en 0,24 nM), en remt c-Kit en van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor (PDGFR) 10 keer hogere concentraties (IC50 van respectievelijk 1,63 en 1,72 nM).

Op basis van zijn biochemische profiel lijkt tivozanib een van de meest krachtige en selectieve VEGF-tyrosinekinaseremmers in klinische ontwikkeling. Andere middelen die worden gebruikt voor de behandeling van niercelcarcinoom (RCC), zoals sunitinib en sorafenib, remmen meerdere tyrosinekinasen naast de VEGF-receptortyrosinekinase, wat leidt tot off-target-toxiciteiten zoals vermoeidheid, hand-voetsyndroom, stomatitis en neutropenie. Het bijwerkingenprofiel (AE) van tivozanib toont aan dat het een selectieve VEGF-tyrosinekinaseremmer is, met verminderde off-target-toxiciteiten.

Nivolumab is een volledig humaan IgG4 geprogrammeerde dood 1 (PD-1) immuuncontrolepuntremmer-antilichaam dat selectief de interactie blokkeert tussen PD-1, dat tot expressie wordt gebracht op geactiveerde T-cellen, en PD-1 ligand 1 (PD-L1) en 2 ( PD-L2) die tot expressie worden gebracht op immuuncellen en tumorcellen. Interactie tussen PD-1 en PD-L1 of PD-L2 resulteert normaal gesproken in de remming van de cellulaire immuunrespons. Nivolumab heeft activiteit aangetoond bij niercelcarcinoom. [2]

Deze studie is opgezet om de hypothese te testen dat tivozanib kan worden gecombineerd met nivolumab voor de behandeling van patiënten met niercelcarcinoom. Het doel van de studie is om de maximale dosis tivozanib te bepalen die veilig kan worden gecombineerd met nivolumab, en om het veiligheidsprofiel en de verdraagbaarheid van deze combinatie te evalueren. Gezien de verschillende werkingsmechanismen en het ontbreken van overlappende toxiciteiten, kan deze combinatie een alternatieve therapie zijn voor patiënten met niercelcarcinoom.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

28

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Frankrijk
      • Bordeaux, Frankrijk
        • Bordeaux Hospital University Center (CHU)
      • Lyon, Frankrijk
        • Center Leon Berard
      • Strasbourg, Frankrijk, 67065
        • Centre Paul Strauss
      • Villejuif, Frankrijk, 94805
        • Institut Gustave Roussy

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. ≥ 18 jaar oud
  2. Histologisch of cytologisch gedocumenteerd niercelcarcinoom met een clear cell-component, behalve in fase 1b, waar elke histologie is toegestaan
  3. Gemetastaseerd niercelcarcinoom. Meetbare of evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria
  4. Geen eerdere blootstelling aan tivozanib of nivolumab
  5. ECOG-prestatiestatus ≤ 1 (zie bijlage A) en levensverwachting ≥ 3 maanden.
  6. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming
  7. Seksueel actieve pre-menopauzale vrouwelijke proefpersonen en vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen moeten adequate anticonceptiemaatregelen nemen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 160 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Seksueel actieve mannelijke proefpersonen moeten adequate anticonceptiemaatregelen gebruiken tijdens de studie en gedurende ten minste 160 dagen na de laatste dosis van de studiemedicatie. Alle vruchtbare mannelijke en vrouwelijke proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken. Effectieve anticonceptie omvat (a) intra-uterien apparaat (IUD) plus één barrièremethode; of (b) 2 barrièremethoden. Effectieve barrièremethoden zijn mannelijke of vrouwelijke condooms, diafragma's en zaaddodende middelen (crèmes of gels die een chemische stof bevatten om sperma te doden). Opmerking: Orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

  1. Zwangere of zogende vrouwen.
  2. Proefpersonen met symptomatische CZS-metastasen. Proefpersonen met behandelde hersenmetastasen die minimaal 3 maanden stabiel zijn gebleven zonder steroïden zijn toegestaan. Proefpersonen met tekenen of symptomen of een voorgeschiedenis van hersenmetastasen moeten binnen 1 maand voorafgaand aan de start van de protocoltherapie een CT- of MRI-scan van de hersenen ondergaan. Proefpersonen met compressie van het ruggenmerg of de zenuwwortel die de behandeling ten minste 4 weken voor aanvang van de protocoltherapie hebben afgerond en stabiel zijn zonder behandeling met corticosteroïden gedurende ten minste één week voor aanvang van de protocoltherapie, zijn toegestaan. Proefpersonen met leptomeningeale metastasen zijn niet toegestaan.

  3. Een van de volgende hematologische afwijkingen:

    • Hemoglobine < 9,0 g/dL
    • ANC < 1500 per mm3
    • Aantal bloedplaatjes < 100.000 per mm3

  4. Een van de volgende afwijkingen in de serumchemie:

    • Totaal bilirubine > 1,5 x ULN (> 2,5 mg/dl bij patiënten met het syndroom van Gilbert)
    • ASAT of ALAT > 2,5 × ULN (of > 5 × ULN voor proefpersonen met levermetastasen)
    • Alkalische fosfatase > 2,5 x ULN (of > 5 x ULN voor proefpersonen met lever- of botmetastasen)
    • Serumcreatinine > 1,5 × ULN
    • Proteïnurie > 2,5 g/24 uur of 3+ met urinepeilstok
    • Elke andere ³ Graad 3 laboratoriumafwijking bij baseline (anders dan hierboven vermeld)

  5. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, waaronder:

    • Klinisch symptomatisch hartfalen. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hartfalen moeten een ECHO- of MUGA-scan ondergaan om de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) > 45% te documenteren vóór aanvang van de protocoltherapie
    • Ongecontroleerde hypertensie: bloeddruk >150/95 mmHg bij meer dan 2 antihypertensiva, bij twee opeenvolgende metingen met een tussenpoos van ten minste 24 uur. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hypertensie moeten gedurende ≥ 2 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie stabiele doses antihypertensiva hebben gebruikt.
    • Myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de protocoltherapie
  6. Proefpersonen met vertraagde genezing van wonden, zweren en/of botbreuken
  7. Ernstige/actieve infectie of infectie waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn
  8. Onvoldoende herstel van een eerdere chirurgische ingreep; grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
  9. Onvermogen om te voldoen aan protocolvereisten
  10. Onderwerpen met een "momenteel actieve" tweede primaire maligniteit anders dan niet-melanoom huidkanker. Proefpersonen worden niet geacht een "momenteel actieve" maligniteit te hebben als ze de antikankertherapie hebben voltooid en > 2 jaar ziektevrij zijn geweest.
  11. Bekende gelijktijdige genetische of verworven immuunsuppressieziekte zoals HIV

  12. Behandeling met systemische hormoontherapie binnen 3 weken voor aanvang protocoltherapie, met uitzondering van:

    • Hormonale therapie voor eetluststimulatie of anticonceptie
    • Nasale, oogheelkundige, geïnhaleerde en lokale steroïdepreparaten
    • Orale substitutietherapie voor bijnierinsufficiëntie
    • Onderhoudstherapie met een lage dosis steroïden (equivalent van prednison 10 mg/dag) voor andere aandoeningen
    • Hormoonvervangingstherapie
  13. Kruidenpreparaten/-supplementen (behalve een dagelijks multivitaminen-/mineralensupplement dat geen kruidenbestanddelen bevat) of CYP3A4-remmers of -inductoren (zie bijlage B) binnen 2 weken vóór aanvang van of tijdens protocoltherapie.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Tivozanib (AV-951) plus Nivolumab
Tivozanib plus Nivolumab: Tivozanib wordt eenmaal daags gedurende 3 weken toegediend, gevolgd door 1 week rust. Nivolumab wordt elke 2 weken toegediend vanaf dag 1.
Geneesmiddel: Tivozanib
Tivozanib (AV-951): Fase 1b-onderzoek en Fase 2a-onderzoek: De proefpersonen krijgen dagelijks 1 dosis tivozanib gedurende 21 dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen (1 cyclus = 4 weken).
Andere namen:
  • AV-951
Geneesmiddel: Nivolumab
Nivolumab: Fase 1b-onderzoek en Fase 2a-onderzoek: Alle proefpersonen krijgen IV nivolumab 240 mg elke 2 weken toegediend gedurende 1 uur.
Andere namen:
  • Opdivo (anti-PD-1 monoklonaal antilichaam)

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Maximaal getolereerde dosis (MTD) van tivozanib oraal toegediend in combinatie met nivolumab bij proefpersonen met gevorderd niercelcarcinoom.
Tijdsspanne: 28 dagen (1 cyclus)
Voor dit onderzoek zal een traditionele escalatieregel, ook wel "3 + 3"-regel genoemd, worden gebruikt. Proefpersonen worden behandeld in groepen van 3 waarbij elk dezelfde dosis krijgt. Als geen van de 3 proefpersonen een DLT ervaart binnen cyclus 1, krijgt de volgende groep van 3 proefpersonen de eerstvolgende hogere dosis, anders wordt de groep uitgebreid tot 6 proefpersonen die met hetzelfde dosisniveau worden behandeld. Als ≤ 1 van de 6 proefpersonen die met dat dosisniveau zijn behandeld een DLT ervaart binnen cyclus 1, gaat de proef door naar het eerstvolgende hogere dosisniveau. Als ≥ 2 van de 6 een DLT ervaren op het dosisniveau binnen cyclus 1, stopt de escalatie op dat niveau en wordt het eerdere dosisniveau beschouwd als de MTD. Als MTD niet wordt geïdentificeerd en beide dosisniveaus worden verdragen, wordt 1,5 mg beschouwd als de aanbevolen fase II-dosis (RP2D) voor de uitbreiding.
28 dagen (1 cyclus)

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
De ziektestatus wordt samengevat per cyclus en dosisgroep, inclusief veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde.
Tijdsspanne: Elke 3 maanden gedurende het eerste jaar [beginnend vanaf de datum van de laatste scan voorafgaand aan stopzetting van de behandeling], en daarna elke 6 maanden (tot 24 maanden) tot ziekteprogressie of start van een andere antikankertherapie.
Na bepaling van MTD zullen maximaal 20 extra proefpersonen met meetbare ziekte worden opgenomen in het MTD-uitbreidingscohort voor een uitgebreide beoordeling van veiligheid en activiteit.
Elke 3 maanden gedurende het eerste jaar [beginnend vanaf de datum van de laatste scan voorafgaand aan stopzetting van de behandeling], en daarna elke 6 maanden (tot 24 maanden) tot ziekteprogressie of start van een andere antikankertherapie.

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

AVEO Pharmaceuticals, Inc.

Medewerkers

Bristol-Myers Squibb

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

22 maart 2017

Primaire voltooiing (Werkelijk)

21 december 2017

Studie voltooiing (Werkelijk)

18 juni 2021

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

7 april 2017

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

28 april 2017

Eerst geplaatst (Werkelijk)

2 mei 2017

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

6 december 2021

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

2 december 2021

Laatst geverifieerd

1 december 2021

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • AV-951-16-119

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Nee

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Carcinoom, niercel

Klinische onderzoeken op Tivozanib

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Austria

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren