Фаза 1/2 исследования тивозаниба в комбинации с ниволумабом у пациентов с ПКР

Критерии включения:

1. ≥ 18 лет
2. Гистологически или цитологически подтвержденный почечно-клеточный рак со светлоклеточным компонентом, за исключением фазы 1b, где разрешена любая гистология
3. Метастатическая почечно-клеточная карцинома. Поддающееся измерению или оценке заболевание по критериям RECIST 1.1
4. Отсутствие предшествующего применения тивозаниба или ниволумаба
5. Состояние работоспособности по ECOG ≤ 1 (см. Приложение A) и ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
6. Подписанное и датированное письменное информированное согласие
7. Сексуально активные женщины в пременопаузе и партнерши мужчин должны использовать адекватные меры контрацепции во время исследования и в течение как минимум 160 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Сексуально активные субъекты мужского пола должны использовать адекватные меры контрацепции во время исследования и в течение не менее 160 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Все детородные мужчины и женщины и их партнеры должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции. Эффективный контроль над рождаемостью включает (а) внутриматочную спираль (ВМС) плюс один барьерный метод; или (b) 2 барьерных метода. Эффективными барьерными методами являются мужские или женские презервативы, диафрагмы и спермициды (кремы или гели, содержащие химические вещества для уничтожения сперматозоидов). Примечание. На пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и они не считаются эффективными для данного исследования.

Критерий исключения:

1. Беременные или кормящие женщины.
2. Субъекты с симптоматическими метастазами в ЦНС. Допускаются субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые оставались стабильными в течение как минимум 3 месяцев без стероидов. Субъекты с признаками или симптомами метастазов в головной мозг или в анамнезе должны пройти КТ или МРТ головного мозга в течение 1 месяца до начала протокольной терапии. Допускаются субъекты со сдавлением спинного мозга или нервных корешков, завершившие лечение не менее чем за 4 недели до начала протокольной терапии и стабильные без лечения стероидами в течение как минимум одной недели до начала протокольной терапии. Субъекты с лептоменингеальными метастазами не допускаются.

3. Любая из следующих гематологических аномалий:

   • Гемоглобин < 9,0 г/дл
   • ANC < 1500 на мм3
   • Количество тромбоцитов < 100 000 на мм3

4. Любое из следующих отклонений биохимического состава сыворотки:

   • Общий билирубин > 1,5 × ВГН (> 2,5 мг/дл у пациентов с синдромом Жильбера)
   • АСТ или АЛТ > 2,5 × ВГН (или > 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень)
   • Щелочная фосфатаза > 2,5 × ВГН (или > 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень или кости)
   • Креатинин сыворотки > 1,5 × ВГН
   • Протеинурия > 2,5 г/24 часа или 3+ по тесту мочи
   • Любые другие лабораторные отклонения ³ степени 3 на исходном уровне (кроме перечисленных выше)

5. Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, в том числе:

   • Клинически симптоматическая сердечная недостаточность. Субъекты с сердечной недостаточностью в анамнезе должны пройти сканирование ECHO или MUGA, чтобы задокументировать фракцию выброса левого желудочка (LVEF)> 45% до начала терапии по протоколу.
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия: артериальное давление >150/95 мм рт.ст. при приеме более 2 антигипертензивных препаратов при двух последовательных измерениях с интервалом не менее 24 часов. Субъекты с артериальной гипертензией в анамнезе должны были принимать стабильные дозы антигипертензивных препаратов в течение ≥ 2 недель до начала терапии по протоколу.
   • Инфаркт миокарда в течение 3 мес до начала протокольной терапии
6. Субъекты с замедленным заживлением ран, язв и/или переломов костей
7. Серьезная/активная инфекция или инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков
8. Неадекватное восстановление после какой-либо предшествующей хирургической процедуры; обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала протокольной терапии.
9. Неспособность соблюдать требования протокола
10. Субъекты с «активным в настоящее время» вторым первичным злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи. Субъекты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили противораковую терапию и не болели в течение > 2 лет.
11. Известное сопутствующее генетическое или приобретенное иммуносупрессивное заболевание, такое как ВИЧ

12. Лечение системной гормональной терапией в течение 3 недель до начала протокольной терапии, за исключением:

    • Гормональная терапия для стимуляции аппетита или контрацепция
    • Назальные, офтальмологические, ингаляционные и местные стероидные препараты
    • Пероральная заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности
    • Поддерживающая стероидная терапия низкими дозами (эквивалент преднизолона 10 мг/день) при других состояниях
    • Заместительная гормональная терапия
13. Растительные препараты/добавки (за исключением ежедневной поливитаминной/минеральной добавки, не содержащей растительных компонентов) или ингибиторы или индукторы CYP3A4 (см. Приложение B) в течение 2 недель до начала или во время протокольной терапии.