Studio di fase 1/2 di Tivozanib in combinazione con Nivolumab in soggetti con RCC

Criterio di inclusione:

1. ≥ 18 anni
2. Carcinoma a cellule renali documentato istologicamente o citologicamente con una componente a cellule chiare, tranne nella fase 1b, dove sarà consentita qualsiasi istologia
3. Carcinoma renale metastatico. Malattia misurabile o valutabile secondo i criteri RECIST 1.1
4. Nessuna precedente esposizione a tivozanib o nivolumab
5. Performance status ECOG ≤ 1 (vedi Appendice A) e aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
6. Consenso informato scritto firmato e datato
7. I soggetti di sesso femminile in pre-menopausa sessualmente attivi e le partner di sesso femminile di soggetti di sesso maschile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante lo studio e per almeno 160 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti di sesso maschile sessualmente attivi devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante lo studio e per almeno 160 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Tutti i soggetti fertili maschi e femmine e i loro partner devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace. Il controllo delle nascite efficace include (a) dispositivo intrauterino (IUD) più un metodo di barriera; o (b) 2 metodi di barriera. Metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere lo sperma). Nota: i contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e non sono considerati efficaci per questo studio.

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento.
2. Soggetti con metastasi sintomatiche del SNC. Sono ammessi soggetti con metastasi cerebrali trattate che sono rimaste stabili per almeno 3 mesi senza steroidi. I soggetti con segni o sintomi o anamnesi di metastasi cerebrali devono sottoporsi a una scansione TC o RM del cervello entro 1 mese prima dell'inizio della terapia del protocollo. Sono ammessi i soggetti con compressione del midollo spinale o delle radici nervose che hanno completato il trattamento almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo e sono stabili senza trattamento con steroidi per almeno una settimana prima dell'inizio della terapia del protocollo. Non sono ammessi soggetti con metastasi leptomeningee.

3. Qualsiasi delle seguenti anomalie ematologiche:

   • Emoglobina < 9,0 g/dL
   • ANC < 1500 per mm3
   • Conta piastrinica < 100.000 per mm3

4. Qualsiasi delle seguenti anomalie chimiche del siero:

   • Bilirubina totale > 1,5 × ULN (> 2,5 mg/dL nei pazienti con sindrome di Gilbert)
   • AST o ALT > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche)
   • Fosfatasi alcalina > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche o ossee)
   • Creatinina sierica > 1,5 × ULN
   • Proteinuria > 2,5 g/24 ore o 3+ con dipstick urinario
   • Qualsiasi altra anomalia di laboratorio di grado ³ 3 al basale (diversa da quelle sopra elencate)

5. Malattie cardiovascolari significative, tra cui:

   • Scompenso cardiaco clinicamente sintomatico. I soggetti con una storia di insufficienza cardiaca devono sottoporsi a una scansione ECHO o MUGA per documentare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 45% prima dell'inizio della terapia del protocollo
   • Ipertensione non controllata: pressione arteriosa >150/95 mmHg su più di 2 farmaci antipertensivi, su due misurazioni consecutive ottenute ad almeno 24 ore di distanza. I soggetti con una storia di ipertensione devono aver assunto dosi stabili di farmaci antipertensivi per ≥ 2 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.
   • Infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'inizio della terapia del protocollo
6. Soggetti con guarigione ritardata di ferite, ulcere e/o fratture ossee
7. Infezione grave/attiva o infezione che richiede antibiotici parenterali
8. Recupero inadeguato da qualsiasi precedente procedura chirurgica; procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.
9. Incapacità di rispettare i requisiti del protocollo
10. Soggetti con un secondo tumore maligno primario "attualmente attivo" diverso dai tumori cutanei non melanoma. I soggetti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia antitumorale e sono liberi da malattia da > 2 anni.
11. Malattia da immunosoppressione genetica o acquisita concomitante nota come l'HIV

12. Trattamento con terapia ormonale sistemica entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo, ad eccezione di:

    • Terapia ormonale per la stimolazione dell'appetito o la contraccezione
    • Preparazioni steroidee nasali, oftalmiche, inalatorie e topiche
    • Terapia sostitutiva orale per insufficienza surrenalica
    • Terapia steroidea di mantenimento a basso dosaggio (equivalente a prednisone 10 mg/die) per altre condizioni
    • Terapia ormonale sostitutiva
13. Preparazioni/integratori a base di erbe (ad eccezione di un integratore giornaliero multivitaminico/minerale che non contiene componenti a base di erbe) o inibitori o induttori del CYP3A4 (vedere Appendice B) entro 2 settimane prima dell'inizio o durante la terapia del protocollo.