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Étude de phase 1/2 sur le tivozanib en association avec le nivolumab chez des sujets atteints de RCC

2 décembre 2021 mis à jour par: AVEO Pharmaceuticals, Inc.

Une étude ouverte multicentrique de phase 1b/2 sur le tivozanib en association avec le nivolumab chez des sujets atteints d'un carcinome rénal métastatique

Cette étude évaluera l'innocuité, la tolérabilité, les toxicités limitant la dose, la DMT et l'activité antitumorale préliminaire du tivozanib en association avec le nivolumab chez des sujets atteints d'un cancer du rein métastatique. Cela utilisera une conception d'essai standard d'escalade de dose « 3 + 3 ». Une cohorte de 3 sujets sera recrutée à chaque niveau de dose. Si 1 sujet sur 3 subit une DLT au cours du cycle 1, ce niveau de dose sera étendu à 6 sujets. Si 0 sujet sur 3 ou ≤ 1 sujet sur 6 présente une DLT au cours du cycle 1, une escalade à la dose suivante se produira. Si ≥ 2 sujets sur 6 subissent une DLT au cours du cycle 1, l'augmentation de la dose s'arrêtera et la dose précédente sera considérée comme la MTD. Il s'agit d'une conception d'essai validée pour les essais de phase 1.

Après l'achèvement des cohortes d'escalade de dose et la détermination du MTD, une cohorte d'expansion de jusqu'à 20 sujets peut être recrutée au MTD pour évaluer plus avant l'innocuité, la tolérabilité et l'activité antitumorale préliminaire du tivozanib en association avec le nivolumab dans la même population cible .

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le chlorhydrate de tivozanib (tivozanib ; auparavant connu sous le nom d'AV-951 et sous le nom de KRN951) a le nom chimique (N-{2-Chloro-4-[(6,7-diméthoxy-4-quinolyl)oxy]phényl}-N'-( Monohydrate de chlorhydrate de 5-méthyl-3-isoxazolyl)urée. Le tivozanib est un nouveau et puissant inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) (VEGFR TKI) qui a démontré des effets anti-tumoraux significatifs dans des expériences précliniques [1]. Le tivozanib inhibe la phosphorylation des récepteurs VEGF (VEGFR) -1, -2 et -3 à des concentrations picomolaires (IC50 de 0,21, 0,16 et 0,24 nM respectivement), et inhibe c-Kit et le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) à 10 fois des concentrations plus élevées (IC50 de 1,63 et 1,72 nM respectivement).

Sur la base de son profil biochimique, le tivozanib semble être l'un des inhibiteurs de la tyrosine kinase VEGF les plus puissants et les plus sélectifs en développement clinique. D'autres agents utilisés pour le traitement du carcinome à cellules rénales (RCC), tels que le sunitinib et le sorafénib, inhibent plusieurs tyrosine kinases en plus de la tyrosine kinase du récepteur du VEGF, entraînant des toxicités hors cible telles que la fatigue, le syndrome main-pied, la stomatite et la neutropénie. Le profil des événements indésirables (EI) du tivozanib démontre qu'il s'agit d'un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase VEGF, avec des toxicités hors cible réduites.

Le nivolumab est un anticorps inhibiteur de point de contrôle immunitaire IgG4 programmé pour la mort 1 (PD-1) entièrement humain qui bloque sélectivement l'interaction entre PD-1, qui est exprimé sur les lymphocytes T activés, et PD-1 ligand 1 (PD-L1) et 2 ( PD-L2) qui sont exprimés sur les cellules immunitaires et les cellules tumorales. L'interaction entre PD-1 et PD-L1 ou PD-L2 entraîne normalement l'inhibition de la réponse immunitaire cellulaire. Le nivolumab a montré une activité dans le carcinome à cellules rénales. [2]

Cette étude vise à tester l'hypothèse selon laquelle le tivozanib peut être associé au nivolumab pour le traitement des patients atteints d'un carcinome à cellules rénales. L'objectif de l'étude est de déterminer la dose maximale de tivozanib pouvant être associée en toute sécurité au nivolumab, et d'évaluer le profil d'innocuité et la tolérance de cette association. Compte tenu des différents mécanismes d'action et de l'absence de toxicités qui se chevauchent, cette association peut constituer une alternative thérapeutique pour les patients atteints d'un carcinome à cellules rénales.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

28

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
      • Bordeaux, France
        • Bordeaux Hospital University Center (CHU)
      • Lyon, France
        • Center Leon Berard
      • Strasbourg, France, 67065
        • Centre Paul Strauss
      • Villejuif, France, 94805
        • Institut Gustave Roussy

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. ≥ 18 ans
  2. Carcinome à cellules claires histologiquement ou cytologiquement documenté avec une composante à cellules claires, sauf en phase 1b, où toute histologie sera autorisée
  3. Carcinome à cellules rénales métastatique. Maladie mesurable ou évaluable selon les critères RECIST 1.1
  4. Aucune exposition antérieure au tivozanib ou au nivolumab
  5. Statut de performance ECOG ≤ 1 (voir Annexe A) et espérance de vie ≥ 3 mois.
  6. Consentement éclairé écrit signé et daté
  7. Les sujets féminins pré-ménopausiques sexuellement actifs et les partenaires féminines de sujets masculins doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, pendant l'étude et pendant au moins 160 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets masculins sexuellement actifs doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant l'étude et pendant au moins 160 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Tous les sujets masculins et féminins fertiles et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace. Une contraception efficace comprend (a) un dispositif intra-utérin (DIU) plus une méthode de barrière ; ou (b) 2 méthodes de barrière. Les méthodes de barrière efficaces sont les préservatifs masculins ou féminins, les diaphragmes et les spermicides (crèmes ou gels contenant un produit chimique pour tuer les spermatozoïdes). Remarque : Les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont pas considérés comme efficaces pour cette étude.

Critère d'exclusion:

  1. Femmes enceintes ou allaitantes.
  2. Sujets présentant des métastases symptomatiques du SNC. Les sujets avec des métastases cérébrales traitées qui sont restées stables pendant au moins 3 mois sans stéroïdes sont autorisés. Les sujets présentant des signes ou des symptômes ou des antécédents de métastases cérébrales doivent subir une tomodensitométrie ou une IRM du cerveau dans le mois précédant le début du protocole de traitement. Les sujets souffrant de compression de la moelle épinière ou des racines nerveuses qui ont terminé le traitement au moins 4 semaines avant le début du traitement protocolaire et qui sont stables sans traitement stéroïdien pendant au moins une semaine avant le début du traitement protocolaire sont autorisés. Les sujets présentant des métastases leptoméningées ne sont pas autorisés.

  3. L'une des anomalies hématologiques suivantes :

    • Hémoglobine < 9,0 g/dL
    • NAN < 1500 par mm3
    • Numération plaquettaire < 100 000 par mm3

  4. L'une des anomalies chimiques sériques suivantes :

    • Bilirubine totale > 1,5 × LSN (> 2,5 mg/dL chez les patients atteints du syndrome de Gilbert)
    • AST ou ALT > 2,5 × LSN (ou > 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques)
    • Phosphatase alcaline > 2,5 × LSN (ou > 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques ou osseuses)
    • Créatinine sérique > 1,5 × LSN
    • Protéinurie > 2,5 g/24 heures ou 3+ avec bandelette urinaire
    • Toute autre anomalie de laboratoire de grade 3 au départ (autre que celles énumérées ci-dessus)

  5. Maladie cardiovasculaire grave, y compris :

    • Insuffisance cardiaque cliniquement symptomatique. Les sujets ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque doivent subir une analyse ECHO ou MUGA pour documenter la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 45 % avant le début du protocole de traitement
    • Hypertension artérielle non contrôlée : tension artérielle > 150/95 mmHg sous plus de 2 médicaments antihypertenseurs, sur 2 mesures consécutives obtenues à au moins 24 heures d'intervalle. Les sujets ayant des antécédents d'hypertension doivent avoir reçu des doses stables de médicaments antihypertenseurs pendant ≥ 2 semaines avant le début du protocole de traitement.
    • Infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant le début du protocole thérapeutique
  6. Sujets présentant un retard de cicatrisation des plaies, des ulcères et/ou des fractures osseuses
  7. Infection grave/active ou infection nécessitant des antibiotiques parentéraux
  8. Récupération inadéquate de toute intervention chirurgicale antérieure ; intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du protocole thérapeutique.
  9. Incapacité à se conformer aux exigences du protocole
  10. Sujets atteints d'un deuxième cancer primitif "actuellement actif" autre que les cancers de la peau autres que les mélanomes. Les sujets ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne "actuellement active" s'ils ont terminé un traitement anticancéreux et n'ont plus de maladie depuis > 2 ans.
  11. Maladie génétique concomitante connue ou immunosuppression acquise telle que le VIH

  12. Traitement par hormonothérapie systémique dans les 3 semaines précédant le début du protocole thérapeutique, à l'exception de :

    • Hormonothérapie pour la stimulation de l'appétit ou la contraception
    • Préparations stéroïdiennes nasales, ophtalmiques, inhalées et topiques
    • Thérapie de remplacement oral pour l'insuffisance surrénalienne
    • Corticothérapie d'entretien à faible dose (équivalent de la prednisone 10 mg/jour) pour d'autres affections
    • La thérapie de remplacement d'hormone
  13. Préparations / suppléments à base de plantes (à l'exception d'un supplément quotidien de multivitamines / minéraux ne contenant pas de composants à base de plantes) ou inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 (voir annexe B) ​​dans les 2 semaines avant le début ou pendant le traitement du protocole.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Tivozanib (AV-951) plus Nivolumab
Tivozanib plus Nivolumab : Le tivozanib sera administré une fois par jour pendant 3 semaines suivies d'une semaine de congé. Le nivolumab sera administré toutes les 2 semaines à partir du jour 1.
Médicament: Tivozanib
Tivozanib (AV-951) : étude de phase 1b et étude de phase 2a : Les sujets recevront 1 dose de tivozanib par jour pendant 21 jours suivie d'une période de repos de 7 jours (1 cycle = 4 semaines).
Autres noms:
  • AV-951
Médicament: Nivolumab
Nivolumab : étude de phase 1b et étude de phase 2a : tous les sujets recevront du nivolumab IV 240 mg toutes les 2 semaines administré pendant 1 heure.
Autres noms:
  • Opdivo (anticorps monoclonal anti-PD-1)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose maximale tolérée (DMT) de tivozanib administré par voie orale en association avec Nivolumab chez des sujets atteints d'un carcinome rénal avancé.
Délai: 28 jours (1 cycle)
Une règle d'escalade traditionnelle, également connue sous le nom de règle "3 + 3", sera utilisée pour cette étude. Les sujets sont traités par groupes de 3, chacun recevant la même dose. Si aucun des 3 sujets ne subit de DLT au cours du cycle 1, le groupe suivant de 3 sujets reçoit la dose supérieure suivante, sinon le groupe s'étendra à 6 sujets traités au même niveau de dose. Si ≤ 1 des 6 sujets traités à ce niveau de dose subit une DLT au cours du cycle 1, l'essai se poursuivra jusqu'au niveau de dose supérieur suivant. Si ≥ 2 des 6 subissent une DLT au niveau de dose dans le cycle 1, alors l'escalade s'arrête à ce niveau et le niveau de dose précédent sera considéré comme le MTD. Si la MTD n'est pas identifiée et que les deux niveaux de dose sont tolérés, 1,5 mg sera considéré comme la dose de phase II recommandée (RP2D) pour l'expansion.
28 jours (1 cycle)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
L'état de la maladie sera résumé par cycle et groupe de dose, y compris les changements par rapport à la ligne de base.
Délai: Tous les 3 mois pendant la première année [à compter de la date de la dernière échographie réalisée avant l'arrêt du traitement], puis tous les 6 mois (jusqu'à 24 mois) jusqu'à progression de la maladie ou début d'un autre traitement anticancéreux.
Une fois la MTD déterminée, jusqu'à 20 sujets supplémentaires atteints d'une maladie mesurable seront inscrits dans la cohorte d'expansion de la MTD pour une évaluation approfondie de la sécurité et de l'activité.
Tous les 3 mois pendant la première année [à compter de la date de la dernière échographie réalisée avant l'arrêt du traitement], puis tous les 6 mois (jusqu'à 24 mois) jusqu'à progression de la maladie ou début d'un autre traitement anticancéreux.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

AVEO Pharmaceuticals, Inc.

Collaborateurs

Bristol-Myers Squibb

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

22 mars 2017

Achèvement primaire (Réel)

21 décembre 2017

Achèvement de l'étude (Réel)

18 juin 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 avril 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 avril 2017

Première publication (Réel)

2 mai 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

6 décembre 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 décembre 2021

Dernière vérification

1 décembre 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • AV-951-16-119

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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