Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie fáze 1/2 tivozanibu v kombinaci s nivolumabem u subjektů s RCC

2. prosince 2021 aktualizováno: AVEO Pharmaceuticals, Inc.

Otevřená, multicentrická studie fáze 1b/2 tivozanibu v kombinaci s nivolumabem u pacientů s metastatickým renálním karcinomem

Tato studie bude hodnotit bezpečnost, snášenlivost, toxicitu omezující dávku, MTD a předběžnou protinádorovou aktivitu tivozanibu v kombinaci s nivolumabem u subjektů s metastatickým karcinomem ledviny. To bude používat standardní zkušební návrh '3+3' s eskalací dávky. Pro každou dávkovou hladinu bude zařazena kohorta 3 subjektů. Pokud u 1 ze 3 subjektů dojde během cyklu 1 k DLT, tato úroveň dávky se rozšíří na 6 subjektů. Pokud 0 ze 3 nebo ≤ 1 ze 6 subjektů zažije DLT během cyklu 1, dojde k eskalaci na další dávku. Pokud u ≥ 2 ze 6 subjektů dojde během cyklu 1 k DLT, eskalace dávky se zastaví a předchozí dávka bude považována za MTD. Toto je ověřený návrh studie pro fáze 1 studií.

Po dokončení kohort s eskalací dávky a stanovení MTD může být do MTD zařazena expanzní kohorta až 20 subjektů, aby se dále vyhodnotila bezpečnost, snášenlivost a předběžná protinádorová aktivita tivozanibu v kombinaci s nivolumabem ve stejné cílové populaci .

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Tivozanib hydrochlorid (tivozanib; dříve známý jako AV-951 a jako KRN951) má chemický název (N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]fenyl}-N'-( monohydrát hydrochloridu 5-methyl-3-isoxazolyl)močoviny. Tivozanib je nový a účinný inhibitor tyrozinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) (VEGFR TKI), který v předklinických experimentech prokázal významné protinádorové účinky [1]. Tivozanib inhibuje fosforylaci receptorů VEGF (VEGFR) -1, -2 a -3 v pikomolárních koncentracích (IC50 0,21, 0,16 a 0,24 nM v daném pořadí) a inhibuje c-Kit a receptor růstového faktoru odvozeného z destiček (PDGFR) 10krát vyšší koncentrace (IC50 1,63 a 1,72 nM v daném pořadí).

Na základě svého biochemického profilu se tivozanib zdá být jedním z nejúčinnějších a nejselektivnějších inhibitorů VEGF tyrozinkinázy v klinickém vývoji. Jiná činidla používaná k léčbě renálního karcinomu (RCC), jako je sunitinib a sorafenib, inhibují kromě tyrosinkinázy receptoru VEGF i více tyrosinkináz, což vede k mimocílovým toxicitám, jako je únava, syndrom ruka-noha, stomatitida a neutropenie. Profil nežádoucích účinků (AE) tivozanibu prokazuje, že jde o selektivní inhibitor VEGF tyrosinkinázy se sníženou toxicitou mimo cíl.

Nivolumab je plně lidská IgG4 programovaná smrt 1 (PD-1) protilátka inhibitoru imunitního kontrolního bodu, která selektivně blokuje interakci mezi PD-1, který je exprimován na aktivovaných T buňkách, a PD-1 ligandem 1 (PD-L1) a 2 ( PD-L2), které jsou exprimovány na imunitních buňkách a nádorových buňkách. Interakce mezi PD-1 a PD-L1 nebo PD-L2 normálně vede k inhibici buněčné imunitní odpovědi. Nivolumab prokázal aktivitu u karcinomu ledvin. [2]

Tato studie je navržena tak, aby ověřila hypotézu, že tivozanib lze kombinovat s nivolumabem pro léčbu pacientů s renálním karcinomem. Účelem studie je stanovit maximální dávku tivozanibu, kterou lze bezpečně kombinovat s nivolumabem, a vyhodnotit bezpečnostní profil a snášenlivost této kombinace. Vzhledem k různým mechanismům účinku a nedostatku překrývajících se toxicit může tato kombinace poskytnout alternativní léčbu pacientům s renálním karcinomem.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

28

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Francie
      • Bordeaux, Francie
        • Bordeaux Hospital University Center (CHU)
      • Lyon, Francie
        • Center Leon Berard
      • Strasbourg, Francie, 67065
        • Centre Paul Strauss
      • Villejuif, Francie, 94805
        • Institut Gustave Roussy

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. ≥ 18 let
  2. Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný karcinom ledviny s jasnou buněčnou složkou, s výjimkou fáze 1b, kde bude povolena jakákoliv histologie
  3. Metastatický karcinom ledviny. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1
  4. Žádná předchozí expozice tivozanibu nebo nivolumabu
  5. Stav výkonnosti podle ECOG ≤ 1 (viz Příloha A) a očekávaná délka života ≥ 3 měsíce.
  6. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas
  7. Sexuálně aktivní premenopauzální ženské subjekty a partnerky mužských subjektů musí během studie a po dobu alespoň 160 dnů po poslední dávce studovaného léku používat adekvátní antikoncepční opatření. Sexuálně aktivní muži musí během studie a alespoň 160 dní po poslední dávce studovaného léku používat adekvátní antikoncepční opatření. Všichni plodní muži a ženy a jejich partneři musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce. Účinná antikoncepce zahrnuje (a) nitroděložní tělísko (IUD) plus jednu bariérovou metodu; nebo (b) 2 bariérové ​​metody. Účinnými bariérovými metodami jsou mužské nebo ženské kondomy, diafragmy a spermicidy (krémy nebo gely, které obsahují chemickou látku zabíjející spermie). Poznámka: Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450 a nejsou pro tuto studii považovány za účinné.

Kritéria vyloučení:

  1. Těhotné nebo kojící ženy.
  2. Subjekty se symptomatickými metastázami do CNS. Subjekty s léčenými metastázami v mozku, které zůstaly stabilní po dobu alespoň 3 měsíců bez steroidů, jsou povoleny. Subjekty se známkami nebo symptomy nebo anamnézou mozkových metastáz musí mít CT nebo MRI sken mozku do 1 měsíce před zahájením protokolární terapie. Jsou povoleni jedinci s kompresí míchy nebo nervového kořene, kteří dokončili léčbu alespoň 4 týdny před zahájením protokolární terapie a jsou stabilní bez léčby steroidy po dobu alespoň jednoho týdne před zahájením protokolární terapie. Subjekty s leptomeningeálními metastázami nejsou povoleny.

  3. Jakákoli z následujících hematologických abnormalit:

    • Hemoglobin < 9,0 g/dl
    • ANC < 1500 na mm3
    • Počet krevních destiček < 100 000 na mm3

  4. Jakákoli z následujících chemických abnormalit séra:

    • Celkový bilirubin > 1,5 × ULN (> 2,5 mg/dl u pacientů s Gilbertovým syndromem)
    • AST nebo ALT > 2,5 × ULN (nebo > 5 × ULN u subjektů s jaterními metastázami)
    • Alkalická fosfatáza > 2,5 × ULN (nebo > 5 × ULN u subjektů s metastázami v játrech nebo kostech)
    • Sérový kreatinin > 1,5 × ULN
    • Proteinurie > 2,5 g/24 hodin nebo 3+ s močovou měrkou
    • Jakákoli jiná výchozí laboratorní abnormalita ³ stupně 3 (jiná než výše uvedená)

  5. Významné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

    • Klinicky symptomatické srdeční selhání. Subjekty s anamnézou srdečního selhání musí mít před zahájením protokolární terapie vyšetření ECHO nebo MUGA, aby bylo možné zdokumentovat ejekční frakci levé komory (LVEF) > 45 %.
    • Nekontrolovaná hypertenze: krevní tlak >150/95 mmHg při více než 2 antihypertenzivních lécích, při dvou po sobě jdoucích měřeních získaných s odstupem nejméně 24 hodin. Subjekty s anamnézou hypertenze musely užívat stabilní dávky antihypertenziv po dobu ≥ 2 týdnů před zahájením protokolární terapie.
    • Infarkt myokardu během 3 měsíců před zahájením protokolární terapie
  6. Subjekty se zpožděným hojením ran, vředů a/nebo zlomenin kostí
  7. Závažná/aktivní infekce nebo infekce vyžadující parenterální antibiotika
  8. Neadekvátní zotavení z jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku; velký chirurgický výkon během 4 týdnů před zahájením protokolární terapie.
  9. Neschopnost splnit požadavky protokolu
  10. Subjekty s "aktuálně aktivní" druhou primární malignitou jinou než nemelanomové rakoviny kůže. Subjekty se nepovažují za osoby mající "aktuálně aktivní" malignitu, pokud dokončili protirakovinnou terapii a byli bez onemocnění déle než 2 roky.
  11. Známé souběžné genetické nebo získané onemocnění potlačující imunitu, jako je HIV

  12. Léčba systémovou hormonální terapií během 3 týdnů před zahájením protokolární terapie, s výjimkou:

    • Hormonální terapie pro stimulaci chuti k jídlu nebo antikoncepce
    • Nosní, oční, inhalační a topické steroidní přípravky
    • Perorální substituční terapie pro adrenální insuficienci
    • Udržovací léčba nízkými dávkami steroidů (ekvivalent prednisonu 10 mg/den) pro jiná onemocnění
    • Hormonální substituční terapie
  13. Rostlinné přípravky/doplňky (kromě denního multivitaminového/minerálního doplňku neobsahujícího rostlinné složky) nebo inhibitory nebo induktory CYP3A4 (viz Příloha B) do 2 týdnů před zahájením nebo během protokolární terapie.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Tivozanib (AV-951) plus Nivolumab
Tivozanib plus Nivolumab: Tivozanib bude podáván jednou denně po dobu 3 týdnů, po kterých bude následovat 1 týden pauza. Nivolumab bude podáván každé 2 týdny počínaje dnem 1.
Lék: Tivozanib
Tivozanib (AV-951): Studie fáze 1b a studie fáze 2a: Subjekty budou dostávat 1 dávku tivozanibu denně po dobu 21 dnů, po kterých bude následovat 7denní přestávka (1 cyklus = 4 týdny).
Ostatní jména:
  • AV-951
Lék: Nivolumab
Nivolumab: Studie fáze 1b a studie fáze 2a: Všichni jedinci dostanou IV nivolumab 240 mg každé 2 týdny podávaný po dobu 1 hodiny.
Ostatní jména:
  • Opdivo (monoklonální protilátka anti-PD-1)

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Maximální tolerovaná dávka (MTD) tivozanibu podávaného perorálně v kombinaci s nivolumabem u subjektů s pokročilým renálním karcinomem.
Časové okno: 28 dní (1 cyklus)
Pro tuto studii bude použito tradiční pravidlo eskalace, známé také jako pravidlo „3 + 3“. Subjekty jsou léčeny ve skupinách po 3, přičemž každý dostává stejnou dávku. Pokud žádný ze 3 subjektů nezažije DLT v cyklu 1, další skupina 3 subjektů dostane nejbližší vyšší dávku, jinak se skupina rozšíří na 6 subjektů léčených stejnou hladinou dávky. Pokud ≤ 1 ze 6 subjektů léčených touto hladinou dávky zažije DLT v rámci cyklu 1, bude studie pokračovat s další vyšší hladinou dávky. Pokud u ≥ 2 ze 6 dojde k DLT na úrovni dávky v rámci cyklu 1, pak se eskalace zastaví na této úrovni a předchozí úroveň dávky bude považována za MTD. Pokud není MTD identifikována a obě úrovně dávek jsou tolerovány, bude 1,5 mg považováno za doporučenou dávku fáze II (RP2D) pro expanzi.
28 dní (1 cyklus)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Stav onemocnění bude shrnut podle cyklu a dávkové skupiny, včetně změn oproti výchozí hodnotě.
Časové okno: Každé 3 měsíce během prvního roku [počínaje datem posledního skenování provedeného před ukončením léčby] a poté každých 6 měsíců (až 24 měsíců) až do progrese onemocnění nebo zahájení jiné protinádorové léčby.
Po stanovení MTD bude do MTD expanzní kohorty zařazeno až 20 dalších subjektů s měřitelným onemocněním pro rozšířené hodnocení bezpečnosti a aktivity.
Každé 3 měsíce během prvního roku [počínaje datem posledního skenování provedeného před ukončením léčby] a poté každých 6 měsíců (až 24 měsíců) až do progrese onemocnění nebo zahájení jiné protinádorové léčby.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

AVEO Pharmaceuticals, Inc.

Spolupracovníci

Bristol-Myers Squibb

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

22. března 2017

Primární dokončení (Aktuální)

21. prosince 2017

Dokončení studie (Aktuální)

18. června 2021

Termíny zápisu do studia

První předloženo

7. dubna 2017

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

28. dubna 2017

První zveřejněno (Aktuální)

2. května 2017

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

6. prosince 2021

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

2. prosince 2021

Naposledy ověřeno

1. prosince 2021

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • AV-951-16-119

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

Ne

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Karcinom, renální buňka

Klinické studie na Tivozanib

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Angola

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit