- ICH GCP
- 미국 임상 시험 레지스트리
- 임상시험 NCT03160144
Open Lung Approach or Not Trial을 이용한 보호 환기 (PROVOLON)
Open Lung Approach가 복강경 대장절제술 환자의 수술 중 호흡기능 및 수술 후 회복에 미치는 영향
수술 후 폐 합병증(PPC)은 매우 흔합니다. 특히 복부 수술에서 수술 후 회복에 심각한 영향을 미칩니다. 결장 직장암의 복강경 절제술 환자는 일반적으로 나이가 많고 폐 기능 예비력이 감소합니다. 동시에 기복압의 영향으로 인해 무기폐가 발생하기 쉽습니다. 따라서 호흡 부전 및 PPC의 고위험군입니다.
일회 호흡량이 낮은 기계적 환기는 오늘날 클리닉에서 일상적인 일입니다. 그러나 이러한 기존의 전략은 또한 무기폐 형성을 초래할 것입니다. 따라서 대장암 복강경 절제술을 받는 환자의 취약한 폐기능을 악화시킬 수 있다. 급성 폐 손상 또는 급성 호흡곤란 증후군(ALI/ARDS) 환자는 호기말 양압(PEEP) 및 모집 조작(RM) 사용을 포함하여 "개방형 폐 접근"의 이점을 얻을 수 있습니다. 중간 수준의 PEEP와 반복적인 RM을 사용하는 폐 보호 기계 환기 전략인 "개방형 폐 접근법"이 결장직장암의 복강경 절제술 동안 호흡 부전 및 PPC로부터 보호하는지 여부는 불확실합니다. 본 연구의 목적은 전신 마취를 받는 환자의 PPC, 폐외 합병증, 입원 기간, 폐 손상의 바이오마커 및 호흡 기능의 변화에서 "폐개방 접근" 기계 환기 전략과 기존 기계 환기 전략의 효과를 비교하는 것입니다. 대장암의 복강경 절제술.
연구 개요
상세 설명
샘플 크기 계산, 무작위화 및 환자 안전. 필요한 샘플 크기는 수술 후 폐합병증 발생률에 대한 이전 연구에서 계산됩니다. 양측 유의 수준이 0.05인 2군 카이-제곱 검정은 다음과 같은 경우에 기존 기계 환기 전략(25%)과 개방형 폐 접근법 기계 환기 전략(12.5%) 간의 차이(일차 결과에서)를 탐지하는 80% 검정력을 갖습니다. 각 그룹의 샘플 크기는 126입니다. 10%의 손실률을 고려하여 280건을 이번 시험에 포함시킨다.
연구는 2단계로 진행될 예정이다. 1단계에서는 완전 무작위 설계를, 2단계에서는 무작위 블록 설계를 사용했습니다. 중간 분석은 100명의 환자(1단계)가 성공적으로 포함되고 후속 조치되면 수행됩니다. 데이터 모니터링 및 안전 그룹(DMSG)은 주임 시험자에게 시험 중단 또는 계속에 대한 권장 사항을 제공합니다. DMSG는 중간 분석에서 부작용의 유의한 그룹 차이가 발견되거나(p<0.025) 중재 그룹에서 수술 후 폐 합병증이 더 자주 발생하는 경우(p<0.025) 시험 중단을 권장합니다. 중재가 첫 번째 단계에서 수술 후 폐합병증을 호전시키는 경향이 강한 경우(p<0.018), 연구 종료를 고려합니다.
- 프로토콜 드롭아웃. 마취과 의사는 환자의 안전이 우려되는 경우 환기 프로토콜을 변경할 수 있습니다. 정맥 수액 주입 및/또는 승압제 시작에도 불구하고 3분 이상 수축기 동맥압(SBP)이 80mmHg 미만이고 SBP가 기준치보다 30% 이상 떨어지면 담당 마취의에 따라 PEEP 수준을 수정할 수 있습니다. Advanced Cardiac Life Support Guidelines에서 제안한 치료에 반응하지 않는 새로운 부정맥이 발생하는 경우 승압제의 최고 수준이 허용됩니다. 기흉 또는 저산소혈증(SpO2 < 90% 3분 이상)이 있는 경우, 헤모글로빈 >7 mg/dl을 유지하기 위해 대량 수혈(>8 단위 적혈구)이 필요한 경우, 기복 기간이 짧은 경우 1시간 또는 기계 환기 시간이 2시간 미만인 경우, 외과적 합병증(예: 심각한 고탄산혈증, 예상치 못한 개복 수술로의 전환, 수술 후 24시간 내 계획되지 않은 재수술, 외과적 이유로 계획되지 않은 ICU 입원)이 있거나 환자가 수술 중 사망한 경우, 그런 다음 환자는 연구에서 제외됩니다. 모든 탈락 사례는 안전성 분석에 포함됩니다.
수술 중 환기를 위한 시험 설정. 기존 기계 환기 전략 그룹의 환자는 예상 체중(PBW), 킬로그램당 6~8ml의 일회 호흡량, PEEP 0 및 모집 조작이 없습니다. 개방형 폐 접근법 기계 환기 전략 그룹의 환자는 PBW 킬로그램당 6~8ml의 일회 호흡량, 6~8cm의 PEEP 수준의 물 및 모집 조작을 갖게 됩니다. 동원 기동은 일회 호흡량의 단계적 증가(아래에 설명됨)로 구성되며 기관 삽관 직후와 그 후 수술이 끝날 때까지 30분마다 적용됩니다.
각 그룹에서 마취의는 0.4~0.5 사이의 흡기 산소 분율(FIO2)을 사용하고 산소 포화도를 92% 이상으로 유지하도록 조언합니다. 흡기 시간과 호기 시간의 비율은 1:2로 설정되며 호흡률은 정상탄산혈증(호기말 이산화탄소 농도 30-50mmHg)을 유지하도록 조정됩니다.
PBW는 남성의 경우 50 + 0.91 x (신장 센티미터 - 152.4), 여성의 경우 45.5 + 0.91 x (신장 센티미터 - 152.4)의 미리 정의된 공식에 따라 계산됩니다. 각 그룹에서 환자는 마취 인공호흡기를 사용하는 용적 제어 인공호흡 전략을 사용하여 환기됩니다. 1. Avance®(Datex-Ohmeda, General Electric, 핀란드 헬싱키) 2. Tiro®(Dräger, Lübeck, 독일)
채용 작전.
일회 호흡량의 단계적 증가는 이 시험에서 동원 기동의 방법으로 사용될 것입니다. 담당 마취의가 판단한 바와 같이 환자가 혈역학적으로 불안정한 경우 모집 조작을 수행해서는 안 됩니다. 다음과 같이 채용을 진행합니다.
4-1. 최고 흡기 압력 한계는 45cmH2O로 설정됩니다. 4-2. 일회 호흡량은 8ml/kg PBW로, 호흡수는 분당 6회 호흡으로, PEEP는 12cmH2O로 설정됩니다.
4-3. 흡기 대 호기 비율(I:E)은 1:2로 설정됩니다. 4-4. 일회 호흡량은 30-35cmH2O의 안정기 압력이 될 때까지 4ml/kg PBW씩 증가합니다(일회 호흡량이 인공호흡기의 최대 용적에 도달하고 안정기 압력이 30-35cmH2O에 도달할 수 없는 경우 PEEP는 16cmH2O로 설정됩니다. 30-35 cmH2O의 고원 압력).
4-5. 세 번의 호흡은 30-35cmH2O의 고원 압력으로 관리됩니다. 4-6. PEEP를 8 cmH2O로 유지하면서 최대 흡기 압력 한계, 호흡수, I: E 및 일회 호흡량을 각 모집 조작 이전의 설정으로 되돌립니다.
- 수술 후 합병증에 대한 정의. 수술 후 합병증에 대한 모든 정의는 IMPROVE 시험 및 PROVHILO 시험을 참조합니다.
- DMSG의 구성 및 책임. DMSG의 구성원은 연구 병원의 마취과 관리 팀입니다. DMSG는 임상시험 참여자의 이익을 보호하고, 임상시험 중 개입의 안전성과 효능을 평가하고, 임상시험의 전반적인 수행을 모니터링할 책임이 있습니다. 시험의 무결성을 강화하기 위해 DMSG는 참가자의 선택 또는 모집, 데이터 관리 및 품질 관리 절차와 관련된 권장 사항을 공식화할 수도 있습니다. DMSG는 주임 조사관에게 자문을 제공합니다. 시험 책임자는 DMSG 권장 사항을 검토하고, 시험을 계속할지 또는 종료할지를 결정하고, 시험 수행에 변경이 필요한지 여부를 결정할 책임이 있습니다. 시험 기간 동안 상당한 이해 상충이 발생하는 DMSG 구성원은 DMSG에서 사임해야 합니다.
데이터 관리. 데이터는 DMSG 구성원의 감독 하에 연구원에 의해 수집되어 사례 보고서 양식(CRF)에 기록됩니다. 데이터 관리자는 손으로 쓴 데이터를 먼저 스캔한 다음 데이터를 전자 데이터베이스에 입력합니다. 7일간의 후속 조치가 성공적으로 완료되면 연구원이 교차 확인 방법을 사용하여 소스 데이터 검증을 수행합니다.
모든 유해 사례, 심각한 유해 사례, 예상치 못한 또는 관련 가능성이 있는 사례는 CRF에 기록되고 DMSG에 보고됩니다.
- 통계. 통계학자는 데이터 분석을 위해 블라인드 상태가 됩니다. 분석은 카이 제곱 검정(또는 적절한 경우 피셔의 정확한 검정)에 의해 두 그룹에서 7일째에 1차 결과 측정을 비교하는 치료 의도(intention-to-treat)에 의할 것입니다. 연속 변수는 일원 분산 분석 또는 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 비교됩니다. 범주형 변수는 카이제곱 테스트 또는 피셔의 정확 테스트를 사용하여 비교됩니다. 이벤트 시간 곡선은 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 계산됩니다. 모든 분석은 SPSS 16.0 통계 소프트웨어를 사용하여 수행됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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Guangdong
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Guangzhou, Guangdong, 중국, 510655
- The sixth affiliated hospital of Sun Yat-Sen University
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 연령 ≥ 40세.
- 대장암의 선택적인 복강경 절제술을 받으십시오.
- 예상되는 기복 지속 시간 ≥1.5h.
- 폐 합병증에 대한 수술 전 위험 지수가 2 이상인 경우.
- 경막 외 마취의 금기 사항이 없습니다.
- 공기 중 맥박 산소 포화도 ≥ 92%.
- 그리고 정보에 입각한 동의를 얻었습니다.
제외 기준:
- American Society of Anesthesiologists(ASA) 신체 상태 ≥ IV.
- 체질량 지수 ≥30kg/m2.
- 수술 전 2주 이내에 기계 환기 기간 ≥ 1시간.
- 수술 전 1개월 이내에 급성 호흡 부전의 병력.
- 패혈증 또는 패혈성 쇼크 또는 불안정한 혈역학이 있는 경우.
- 중증 근무력증과 같은 진행성 신경근 질환이 있는 경우.
- 간질이나 정신분열증 또는 파킨슨병이 있는 경우.
- 심각한 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 폐 수포가 있는 경우.
- 중증 장기 기능 장애(급성 관상동맥 증후군, 요독증, 간성 뇌증, NYHA ≥III의 기능 용량 분류, 악성 부정맥 등).
- 혼수 상태, 심각한 인지 장애, 언어 또는 청각 장애로 의사소통이 불가능한 사람.
- 적절하게 통제된 고혈압이 아닙니다.
- 다른 임상 연구에 참여했거나 연구 참여를 거부했습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 방지
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 삼루타
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 개방형 폐 접근법 환기 전략
절차: 개방형 폐 접근 환기 전략(OLV).
환자는 예상 체중 1kg당 6~8ml의 일회 호흡량, 6~8cm의 물의 PEEP, 기관 삽관 후 30분마다 반복되는 모집 조작으로 용적 조절 기계 환기를 받습니다.
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다른 이름들:
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간섭 없음: 재래식 환기 전략
절차: 재래식 환기 전략(NOLV).
환자는 예상 체중 킬로그램당 6~8ml의 일회 호흡량으로 용적 조절 기계 환기를 받으며, PEEP 및 동원 조작은 없습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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주요 폐 및 폐외 합병증 발생률
기간: 수술 후 0~7일
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주요 폐 합병증은 의심되는 폐렴, 급성 호흡 부전 및 지속적인 저산소증으로 정의되었습니다. 주요 폐외 합병증은 패혈증, 중증 패혈증 및 패혈성 쇼크 또는 사망으로 정의되었습니다.
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수술 후 0~7일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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최고 기도압
기간: 수술 중 기계 환기 기간
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최고 기도압(Ppeak, cm H2O);
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수술 중 기계 환기 기간
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고원기도 압력
기간: 수술 중 기계 환기 기간
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고원 기도압(Pplat, cm H2O);
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수술 중 기계 환기 기간
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정적 폐 순응도
기간: 수술 중 기계 환기 기간
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정적 폐 순응도(Csta, ml/cm H2O) = Vt/(Pplat-PEEP);
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수술 중 기계 환기 기간
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동적 폐 순응도
기간: 수술 중 기계 환기 기간
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동적 폐 순응도(Cdyn, ml/cm H2O)= Vt/(Ppeak-PEEP);
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수술 중 기계 환기 기간
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산소의 동맥 분압
기간: 마취 전, 기복 후 0.5시간, 기복 후 1.5시간, PACU 진입 후 20분
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산소의 동맥 분압(PaO2, mmHg), 마취 후 치료실(PACU),
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마취 전, 기복 후 0.5시간, 기복 후 1.5시간, PACU 진입 후 20분
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폐포 동맥 산소 장력 차이
기간: 마취 전, 기복 후 0.5시간, 기복 후 1.5시간, PACU 진입 후 20분
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폐포-동맥 산소 장력 차이(A-aDO2, mmHg);
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마취 전, 기복 후 0.5시간, 기복 후 1.5시간, PACU 진입 후 20분
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동맥-폐포 산소 장력 비율
기간: 마취 전, 기복 후 0.5시간, 기복 후 1.5시간, PACU 진입 후 20분
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폐포산소압(PAO2); 동맥-폐포 산소 장력 비율(a/A 비율) = PaO2/PAO2;
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마취 전, 기복 후 0.5시간, 기복 후 1.5시간, PACU 진입 후 20분
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호흡기 지수
기간: 마취 전, 기복 후 0.5시간, 기복 후 1.5시간, PACU 진입 후 20분
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흡기산소분율(FiO2); 호흡 지수(RI) = P(A-a)DO2/ FiO2;
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마취 전, 기복 후 0.5시간, 기복 후 1.5시간, PACU 진입 후 20분
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산소화 지수
기간: 마취 전, 기복 후 0.5시간, 기복 후 1.5시간, PACU 진입 후 20분
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산소화 지수(OI) = PaO2/FiO2;
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마취 전, 기복 후 0.5시간, 기복 후 1.5시간, PACU 진입 후 20분
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폐포 사강 분율
기간: 마취 전, 기복 후 0.5시간, 기복 후 1.5시간, PACU 진입 후 20분
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동맥 이산화탄소 분압(PaCO2); 호기말 가스의 이산화탄소 분압(PetCO2); 폐포 사강 분율(Vd/Vt)=(PaCO2-PetCO2)/ PaCO2;
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마취 전, 기복 후 0.5시간, 기복 후 1.5시간, PACU 진입 후 20분
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유산
기간: 마취 전, 기복 후 0.5시간, 기복 후 1.5시간, PACU 진입 후 20분
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락트산(LAC, mmol/L);
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마취 전, 기복 후 0.5시간, 기복 후 1.5시간, PACU 진입 후 20분
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산소 추출 비율
기간: 연구의 첫 번째 단계: 기복 후 0.5시간, 기복 후 1.5시간, PACU 진입 후 20분
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중심 정맥혈의 산소 함량(CvO2); 동맥혈의 산소 함량(CaO2); 산소 추출 비율(O2ER)=(CaO2-CvO2)/CaO2;
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연구의 첫 번째 단계: 기복 후 0.5시간, 기복 후 1.5시간, PACU 진입 후 20분
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중심정맥혈 산소포화도
기간: 연구의 첫 번째 단계: 기복 후 0.5시간, 기복 후 1.5시간, PACU 진입 후 20분
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중심정맥혈 산소포화도(ScvO2).
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연구의 첫 번째 단계: 기복 후 0.5시간, 기복 후 1.5시간, PACU 진입 후 20분
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고급 당화 최종 생성물 수용체
기간: 수술 중(마취 전, 수술 후) 및 수술 후(수술 후 3일)
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고급 당화 최종 생성물 수용체(RAGE, pg/ml).
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수술 중(마취 전, 수술 후) 및 수술 후(수술 후 3일)
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S100 베타 단백질
기간: 수술 중(마취 전, 수술 후) 및 수술 후(수술 후 3일)
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S100 베타 단백질(S100β, μg/L).
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수술 중(마취 전, 수술 후) 및 수술 후(수술 후 3일)
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종양 괴사 인자 알파
기간: 수술 중(마취 전, 수술 후) 및 수술 후(수술 후 3일)
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종양 괴사 인자 알파(TNF-α, pg/ml);
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수술 중(마취 전, 수술 후) 및 수술 후(수술 후 3일)
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인터루킨 6
기간: 수술 중(마취 전, 수술 후) 및 수술 후(수술 후 3일)
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인터루킨 6(IL-6, pg/ml).
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수술 중(마취 전, 수술 후) 및 수술 후(수술 후 3일)
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PACU에서 저산소증 발생률
기간: PACU 진입 후 20분
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PACU에서 저산소혈증(PaO2<60 mmhg) 발생률
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PACU 진입 후 20분
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PACU 체류 기간
기간: 학습 완료에도 불구하고 평균 30분.
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PACU 체류 기간(분)
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학습 완료에도 불구하고 평균 30분.
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마취에서 회복되는 시간
기간: 학습 완료, 평균 1시간.
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마취에서 회복되는 시간(분).
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학습 완료, 평균 1시간.
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수술 후 폐 합병증
기간: 수술 후 0~7일
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PPC 척도에 근거한 수술 후 폐합병증의 발생률.
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수술 후 0~7일
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수술 후 급성 호흡 부전
기간: 수술 후 0~7일
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급성호흡부전 발생률(SpO2< 90% 또는 PaO2<60mmhg);
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수술 후 0~7일
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수술 후 의심되는 폐렴
기간: 수술 후 0~7일
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수술후 폐렴의 발생률;
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수술 후 0~7일
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맥박 산소 측정 92% 미만
기간: 수술 후 0~7일
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맥박산소포화 발생률 92% 미만;
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수술 후 0~7일
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지속적인 저산소증
기간: 수술 후 0~7일
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지속적인 저산소증 발생률
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수술 후 0~7일
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맥박 산소 측정의 포화도
기간: 수술 후 0~7일
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맥박산소측정기의 포화도(SpO2);
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수술 후 0~7일
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개입 관련 부작용 발생률
기간: 수술 중 기계 환기 기간
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다음을 포함한 개입 관련 부작용: 불포화 상태에 대한 구제 요법, 잠재적으로 유해한 저혈압, 기흉, 필요한 혈관활성 약물.
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수술 중 기계 환기 기간
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수술 후 섬망
기간: 수술 후 1~3일째
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수술 후 섬망은 Confusion Assessment Method-ICU라는 척도로 추정됩니다.
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수술 후 1~3일째
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관련 합병증 발생률
기간: 수술 후 0~7일
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관련 합병증: 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 급성 심근 경색(AMI), 급성 간 및 신부전; 복강 내 농양, 문합 누출을 포함한 수술 합병증.
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수술 후 0~7일
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24시간 후 계획되지 않은 재수술
기간: 수술 후 30일까지
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24시간 후 계획되지 않은 재수술(24시간 내 출혈로 인한 것이 아닌 수술).
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수술 후 30일까지
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수술 후 입원
기간: 수술 후 30일까지
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수술 후 입원.
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수술 후 30일까지
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폐 동원 기동 수축기 혈압 변화
기간: 연구의 첫 번째 단계: 수술 중, 폐 동원술이 시행되는 경우.
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수축기 혈압(SBP, mmHg);
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연구의 첫 번째 단계: 수술 중, 폐 동원술이 시행되는 경우.
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폐 모집술 관련 확장기 혈압 변화
기간: 연구의 첫 번째 단계: 수술 중, 폐 동원술이 시행되는 경우.
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이완기 혈압(DBP, mmHg);
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연구의 첫 번째 단계: 수술 중, 폐 동원술이 시행되는 경우.
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폐 동원 기동 관련 평균 동맥압 변화
기간: 연구의 첫 번째 단계: 수술 중, 폐 동원술이 시행되는 경우.
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평균 동맥압(MBP, mmHg); 심박수(HR, bpm).
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연구의 첫 번째 단계: 수술 중, 폐 동원술이 시행되는 경우.
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폐동원 조작 관련 심박수 변화
기간: 연구의 첫 번째 단계: 수술 중, 폐 동원술이 시행되는 경우.
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심박수(HR, bpm).
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연구의 첫 번째 단계: 수술 중, 폐 동원술이 시행되는 경우.
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모든 원인으로 인한 사망.
기간: 수술 후 30일까지
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수술 후 30일 후 모든 원인으로 인한 사망.
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수술 후 30일까지
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계획되지 않은 ICU 입원
기간: 수술 후 30일까지
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계획되지 않은 ICU 입원(24시간 내 출혈로 인한 것이 아님).
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수술 후 30일까지
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산소 공급 장애
기간: 마취 유도 전, 기복막 유도 후 0.5시간 및 1.5시간, 마취 후 치료실(PACU) 입원 후 20분
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PaO2/FIO2 ≤ 300mmHg
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마취 유도 전, 기복막 유도 후 0.5시간 및 1.5시간, 마취 후 치료실(PACU) 입원 후 20분
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Hong Li, MD, Sixth Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Futier E, Constantin JM, Paugam-Burtz C, Pascal J, Eurin M, Neuschwander A, Marret E, Beaussier M, Gutton C, Lefrant JY, Allaouchiche B, Verzilli D, Leone M, De Jong A, Bazin JE, Pereira B, Jaber S; IMPROVE Study Group. A trial of intraoperative low-tidal-volume ventilation in abdominal surgery. N Engl J Med. 2013 Aug 1;369(5):428-37. doi: 10.1056/NEJMoa1301082.
- Fernandez-Bustamante A, Frendl G, Sprung J, Kor DJ, Subramaniam B, Martinez Ruiz R, Lee JW, Henderson WG, Moss A, Mehdiratta N, Colwell MM, Bartels K, Kolodzie K, Giquel J, Vidal Melo MF. Postoperative Pulmonary Complications, Early Mortality, and Hospital Stay Following Noncardiothoracic Surgery: A Multicenter Study by the Perioperative Research Network Investigators. JAMA Surg. 2017 Feb 1;152(2):157-166. doi: 10.1001/jamasurg.2016.4065.
- Rothen HU, Sporre B, Engberg G, Wegenius G, Reber A, Hedenstierna G. Prevention of atelectasis during general anaesthesia. Lancet. 1995 Jun 3;345(8962):1387-91. doi: 10.1016/s0140-6736(95)92595-3.
- Smetana GW. Preoperative pulmonary evaluation. N Engl J Med. 1999 Mar 25;340(12):937-44. doi: 10.1056/NEJM199903253401207. No abstract available.
- Brooks-Brunn JA. Predictors of postoperative pulmonary complications following abdominal surgery. Chest. 1997 Mar;111(3):564-71. doi: 10.1378/chest.111.3.564.
- Ely EW, Truman B, Shintani A, Thomason JW, Wheeler AP, Gordon S, Francis J, Speroff T, Gautam S, Margolin R, Sessler CN, Dittus RS, Bernard GR. Monitoring sedation status over time in ICU patients: reliability and validity of the Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS). JAMA. 2003 Jun 11;289(22):2983-91. doi: 10.1001/jama.289.22.2983.
- Slutsky AS, Ranieri VM. Ventilator-induced lung injury. N Engl J Med. 2013 Nov 28;369(22):2126-36. doi: 10.1056/NEJMra1208707. No abstract available. Erratum In: N Engl J Med. 2014 Apr 24;370(17):1668-9.
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