Transcriptomics를 통한 당뇨병성 신증 바이오마커 식별

제2형 당뇨병(T2D)은 인슐린 분비, 인슐린 작용 또는 둘 다의 결함으로 인해 발생하는 만성 고혈당증을 특징으로 하는 대사 질환 그룹으로 정의됩니다. 2012년 국민 건강 조사에 따르면 멕시코에서는 10명 중 약 1명이 T2D에 영향을 받지만 이러한 데이터는 이전에 이 질병으로 진단받은 대상만 반영한다는 점을 언급하는 것이 중요합니다. 새로 진단된 T2D 환자를 포함합니다. 또한 젊은 연령층에서 T2D의 유병률이 증가했으며(멕시코에서 당뇨병 사례의 25%는 43세 미만의 젊은 성인에서 발생), 이는 20세 이상 이 질병을 앓고 있음을 의미합니다. 결과적으로 T2D는 국가의 건강 부담을 나타내는 주요 사망 원인 중 하나입니다.

당뇨병 환자의 40% 이상이 만성 신장 질환(CKD)에 걸릴 것으로 추정되며, 이는 신대체 요법을 시작하는 모든 환자의 약 40%를 차지합니다. Instituto Mexicano del Seguro Social에서 신장병은 해당 지역의 종합 병원과 고급 전문 병원에서 치료를 받는 5가지 주요 원인 중 하나입니다. 치아파스의 Tuxtla Gutiérrez에서 실시한 연구에 따르면 당뇨병 환자에게서 신병증 발생률이 35%로 관찰되었습니다. Cueto-Manzano 등은 Jalisco의 756명의 당뇨병 환자에서 초기 신장병증 발생률이 40%, 확립된 신장병증 발생률이 29%라고 보고했습니다. 과나후아토에서 3,609명의 당뇨병 환자가 포함된 멕시코의 다른 연구에서는 23.8%의 당뇨병성 신증이 보고되었습니다. T2D 진단을 받은 44,458명의 피험자가 포함된 멕시코 주에서 수행된 최근 연구에서는 9.1%에서 당뇨병성 신병증의 존재를 등록했습니다.

당뇨병의 지속 기간이 10년 미만인 경우 당뇨병성 신장 질환은 흔하지 않습니다. 연간 3%의 가장 높은 발병률은 당뇨병 발병 후 평균 10~20년 후에 나타나며 그 이후에는 신장병증의 비율이 감소합니다. 20~25년 동안 당뇨병성 신증의 임상 징후가 없는 당뇨병 환자는 이러한 합병증이 발생할 가능성이 낮다는 것이 중요합니다. 당뇨병성 신증으로의 제2형 당뇨병의 진행은 건강 부문의 비용뿐만 아니라 환자의 삶의 질과 결과를 악화시키는 건강 문제가 되었습니다.

당뇨병성 신증으로의 진행의 주요 위험 인자는 고혈당증, 약물에 대한 반응, 장기간의 당뇨병, 고혈압, 비만 및 이상지질혈증을 포함한다. 이러한 요인의 대부분은 약물이나 생활 방식의 변화로 수정할 수 있습니다. 따라서 조절 가능한 위험인자를 관리하는 것이 신기능 저하를 예방하고 지연시키는 핵심입니다. 당뇨병성 신증의 조기 진단은 당뇨병 및 신증과 같은 합병증 관리에 있어 또 다른 필수 요소입니다. 미국당뇨병협회(ADA)는 진행성 당뇨병성 신증 및 CKD가 있는 당뇨병 환자에게 정기적인 선별검사를 권장합니다. National Kidney Foundation의 가장 널리 수용된 지침은 환자의 혈청 크레아티닌을 사용하여 사구체 여과율(GFR) 및 CKD 단계를 측정하는 것과 관련되어 있습니다. 그러나 크레아티닌은 사구체 여과와 함께 세뇨관 분비를 거치고 위장관을 통한 신장 외 제거로 인해 특히 진행성 신부전에서 GFR이 과대 평가될 수 있습니다. 사구체여과의 경우 침습적인 방법으로 기술이 압도적이며 일부 마커는 다루기 어렵다. 임상에서 사용되는 또 다른 마커는 미세알부민뇨입니다. 대부분의 환자에서 당뇨병성 신장병증의 첫 징후는 요중 알부민 배설의 중간 정도의 증가, 즉 소변 샘플의 크레아티닌 30-300mg/g(미세알부민뇨라고도 함)입니다. 거대알부민뇨증(>30-300 mg/g 크레아티닌)이 발생하는 환자는 당뇨병성 신증이 발생할 위험이 높습니다. 그럼에도 불구하고 중등도 알부민뇨 환자의 약 40%가 정상 알부민뇨로 돌아갑니다. 또한 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병 환자의 최대 50%는 중등도의 알부민뇨 또는 정상 알부민뇨에도 불구하고 eGFR 감소를 경험합니다. 결과적으로 임상에서 사용 가능한 실제 마커는 부정확하므로 합병증의 진행을 지연시키기 위해 당뇨병성 신증 발병 위험이 높은 환자를 식별할 수 있는 새로운 마커를 식별하고 적절한 조치를 취하는 것이 필요하다.

트랜스크립토믹스

게놈 시대의 신기술 개발은 시스템 생물학의 발전을 가속화하고 신장 발달, 항상성 및 질병에 대한 지식의 생성을 가능하게 했습니다. 이러한 맥락에서 특정 질병 상태와 관련된 transcriptome 서명은 병원성 메커니즘에 대한 훌륭한 정보를 제공하고 우선 순위 유전자 발현 바이오마커 후보를 밝힐 수 있습니다. 또한 전사체의 비교를 통해 별개의 집단에서 차등적으로 발현되는 유전자를 식별할 수 있습니다.

일반적으로 RNA-Seq 기술은 차등 발현 분석에 매우 유용하며 일반적으로 다섯 단계를 채택합니다. 먼저 RNA 샘플을 작은 cDNA(complementary DNA sequence)로 분할한 다음 처리량이 높은 플랫폼에서 시퀀싱합니다. 둘째, 생성된 작은 서열이 전사체에 매핑됩니다. 셋째, 각 유전자 또는 isoform에 대한 발현 수준을 추정합니다. 넷째, 매핑된 데이터가 정규화됩니다. 통계 및 기계 학습 방법을 사용하여 차별적으로 발현된 유전자(DEG)를 식별합니다. 마지막으로 생성된 데이터의 관련성은 최종적으로 생물학적 맥락에서 평가됩니다.

O'Conell 등의 최근 연구. 신장 동종이식 수용자의 생검에 대한 마이크로어레이 발현 분석을 통해 신장 이식 1년에 신장 섬유증 발병을 예측할 수 있는 13개 유전자 세트를 확인했습니다. 따라서 저자는 돌이킬 수 없는 손상이 발생하기 전에 동종이식 손실 위험이 있는 신장 이식 수용자를 식별하는 데 13개의 유전자 세트를 사용할 수 있다고 제안합니다. Ju 등의 연구에서는 세포 분화 및 재생에 중요한 세뇨관 특이 단백질인 EGF(표피 성장 인자)가 CKD 환자의 인간 신장 생검의 미세해부된 세뇨관 간질 성분에 대한 전사체 분석을 통해 eGFR을 예측하는 것으로 나타났습니다. 또한 소변 내 EGF 단백질의 양(uEGF)은 신장내 EGF mRNA, 간질성 섬유증/세뇨관 위축, eGFR 및 eGFR 소실률과 유의한 상관관계를 보여 uEGF가 CKD 진행의 좋은 예측 인자가 될 수 있음을 시사합니다. 다른 연구에서는 혈청 miRNA 프로필이 난임 및 암 발병 위험 증가에 기여하는 혈액 투석의 영향을 받는 것으로 나타났습니다. 따라서 transcriptomics는 더 나은 진단 도구, 예후 바이오 마커 및 치료 표적화에 적합한 신호 경로를 제공할 수 있습니다.