Karakterisering van seriële magnetische resonantiespectroscopie-beeldvorming bij patiënten met kwaadaardig glioom die radiotherapie ondergaan

Achtergrond:

Kwaadaardig glioom is de meest voorkomende primaire hersentumor bij volwassenen. Ondanks agressieve therapie wordt verwacht dat minder dan 40% van deze patiënten ouder wordt dan 5 jaar. Uitwendige bestraling na maximale chirurgische resectie is de steunpilaar van de behandeling van deze groep patiënten. Recente intensivering van lokale therapie met gerichte planning van radiotherapie heeft geresulteerd in een succesvolle dosisverhoging. Verdere verbetering van de therapeutische index van therapie is wenselijk.

Radiologische karakterisering van gliale tumoren berust voornamelijk op CT- en MRI-beelden; deze onderzoeken bieden goede anatomische informatie over de grootte en locatie van de tumor, evenals de omliggende structuren, maar zijn niet in staat de levensvatbaarheid of proliferatieve activiteit van tumoren te evalueren. Het is dus mogelijk dat de versterkende laesie op CT of MRI niet precies overeenkomt met gebieden met een levensvatbare tumor, vooral na chirurgie en radiotherapie. Omdat contrastversterkte MRI afhankelijk is van afbraak van de bloed-hersenbarrière (BBB), is het ook niet tumorspecifiek, waardoor niet-neoplastische processen kunnen leiden tot bevindingen die vergelijkbaar zijn met ziekteprogressie. Dit fenomeen kan conventionele radiologische follow-up bemoeilijken bij patiënten die radiotherapie hebben ondergaan, aangezien dergelijke beeldvormende technieken beperkt zijn in hun vermogen om radiotherapie-effect en necrose te onderscheiden van recidief en progressie. Ten slotte zijn CT en MRI, omdat ze geen levensvatbare tumor onderscheiden, van beperkt nut bij het beoordelen van de respons op therapie en zijn ze niet in staat om de uitkomst effectief te voorspellen. Magnetische resonantiespectroscopie (MRS) is een relatief nieuwe technologie die deze problemen mogelijk kan oplossen.

Het doel van de huidige studie is om de veranderingen te onderzoeken die optreden in tumorgerelateerde magnetische resonantie (MR) spectra in de loop van radicale radiotherapie voor kwaadaardig glioom. Het primaire eindpunt van de studie zal zijn om kenmerkende evoluerende metabolietpatronen op MRSI te identificeren, voor, tijdens en na radiotherapie die correleren met algehele overleving en progressievrije overleving bij hooggradige gliomen. Secundaire eindpunten zijn de correlatie van MRSI-metabolietpatronen met de tijd tot progressie en de prestatiestatus van Karnofsky.

Geschiktheidscriteria:

• Patiënten moeten ouder zijn dan 18 jaar.
• Patiënten moeten een histologisch bewezen kwaadaardig glioom van de hersenen hebben.
• Patiënten moeten een bidirectioneel meetbare verbetering van de resterende ziekte hebben door middel van een T1-gewogen beeld.
• Patiënten moeten bereid zijn om hoge doses radiotherapie van de hersenen te ondergaan voor de behandeling van hun gliale tumor.
• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om aan alle onderzoekseisen te voldoen.
• De patiënt of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger moet alle elementen van geïnformeerde toestemming volledig begrijpen en het toestemmingsdocument ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

Ongeschiktheidscriteria zijn onder meer:

• Geschiedenis van eerdere RT naar het hoofd-halsgebied
• Geschiedenis van lupus, sclerodermie of RT-overgevoeligheid
• Co-bestaande medische aandoening die radiotherapie verhindert
• Psychiatrische aandoeningen die geïnformeerde toestemming in de weg staan.
• Medische of psychiatrische aandoeningen die MR-onderzoeken onmogelijk maken (bijv. pacemaker, aneurysmaclips, neurostimulator, cochleair implantaat, ernstige claustrofobie/angst)

Patiënten zullen worden benaderd voor deelname aan het onderzoek op het moment van hun eerste consult radiotherapie-oncologie op de polikliniek van het Cross Cancer Institute (CCI). Patiënten die willen deelnemen en voldoen aan de geschiktheids- en uitsluitingscriteria, moeten op dat moment het toestemmingsformulier bekijken en ondertekenen. Patiënten ondergaan dan regelmatig stadiëringsonderzoeken, constructie van een immobiliserend omhulsel, behandelingsplanning MRI en CT-simulatie. Deze onderzoeken worden doorgaans 2 weken na het eerste consult afgerond. De radiotherapie start ongeveer 3-4 weken na het eerste consult. In week 0 van RT, voorafgaand aan het begin van de therapie, ondergaat de patiënt de baseline MRS. De mid-RT MRS-studie zal worden uitgevoerd in week 4 van RT. De posttherapie scan vindt 2 maanden na de therapie plaats. Vanaf dat moment zullen patiënten elke 2-4 maanden in de kliniek worden gezien voor follow-up, en zullen ze gedurende 1 jaar bij elk bezoek MRI- en MRS-scans ondergaan.

Gegevensverzameling en statistische analyse:

De hoogte van elke MRS-metabolietpiek zal worden gemeten aan de hand van voxels in de versterkende MRI-laesie en aan de hand van voxels in normale hersenen voor elke patiënt. Relatieve metabolietwaarden (genormaliseerd naar de waarde in normale hersenen) zullen dan worden gegenereerd, evenals relatieve metabolietverhoudingen (bijv. relatieve choline/relatieve NAA) voor elk tijdstip (week 0, week 4 en post-RT, bij follow-up). Voor elke patiënt zullen de relatieve metabolietniveaus (en verhoudingen) in de tijd worden uitgezet. Patiënten worden vervolgens in groepen verdeeld op basis van een vergelijkbaar evoluerend MRS-patroon. Voor elk van de groepen zullen curves van overleving en ziektevrije progressie worden gegenereerd door de Kaplan-Meier-methode. De curven zullen worden geanalyseerd op statistische significantie door middel van de log-rank methode.

De onderzoekers zijn van plan om 30 patiënten op te bouwen voor de huidige studie. Ze zijn ervan overtuigd dat 30 patiënten voldoende zullen zijn om statistisch significante resultaten te genereren. In een onderzoek naar de effecten van hersentumorradiotherapie op normale hersenen zoals afgebeeld door NMR-spectroscopie, waren Urtasun et al in staat om statistisch significante metabolietveranderingen te vinden op proton-MRS-beelden met slechts 10 patiënten. Bovendien bevatten de gegevens die in het retrospectieve aspect van de studie moeten worden gebruikt informatie over ongeveer 30 patiënten en hun MRS-scans. De trends die in deze gegevens worden gevonden, zullen worden gebruikt als leidraad voor de gegevensanalyse voor de prospectieve studie. Ten slotte, gezien de relatieve verdeling en frequentie van histologieën die worden gezien in de nieuwe CZS-kliniek voor patiënten in het CCI, denken de onderzoekers dat de beoogde opbouw van 30 patiënten haalbaar is binnen de tijdsbeperkingen van het project.