Fase 1-studie van CC-486 bij Japanse proefpersonen met hematologische neoplasmata

Inclusiecriteria:

• 1. Achttien jaar tot 80 jaar oud op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsdocument; 2. Een document met geïnformeerde toestemming begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat enige studiegerelateerde beoordelingen en/of procedures worden uitgevoerd; 3. In staat zijn zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten; 4. Een gedocumenteerde diagnose hebben van een van de volgende:

  • Myelodysplastische syndromen of chronische myelomonocytische leukemie (op basis van een beenmergpunctie of beenmergbiopsie) of;
  • Acute myeloïde leukemie (gebaseerd op een beenmergpunctie of beenmergbiopsie), beperkt tot die personen voor wie standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn of;
  • Multipel myeloom, beperkt tot die personen voor wie standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn of;
  • Non-Hodgkin-lymfoom of Hodgkin-lymfoom, beperkt tot patiënten voor wie standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn; 5. Voor personen met alleen myelodysplastische syndromen geldt dat ze ten minste een van de volgende kenmerken hebben:
  • Hemoglobinegehalte ≤ 9,0 g/dl;
  • Aantal bloedplaatjes ≤ 75.000 /μL;
  • Transfusieafhankelijke rode bloedcellen zoals gedefinieerd door:
• Gemiddelde behoefte aan transfusie van rode bloedcellen van ≥ 4 eenheden per 28 dagen bevestigd gedurende minimaal 84 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling. Het hemoglobinegehalte binnen 7 dagen voorafgaand aan toediening van een rodebloedceltransfusie moet ≤ 9,0 g/dL zijn om de transfusie te laten meetellen voor de rodebloedceltransfusieafhankelijke status. Transfusies van rode bloedcellen die worden toegediend bij een hemoglobinegehalte van > 9,0 g/dl en/of transfusies van rode bloedcellen die worden toegediend voor een electieve operatie komen niet in aanmerking als een vereiste transfusie met als doel het bewijs te leveren van een transfusie-afhankelijke status van rode bloedcellen. Merk op dat 4 eenheden rode bloedcellen in Japan gelijk zijn aan 2 eenheden rode bloedcellen buiten Japan;

• Geen aaneengesloten 42 dagen transfusievrij met rode bloedcellen gedurende de 84 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling;

  • Transfusieafhankelijk van bloedplaatjes zoals gedefinieerd door:

• Ten minste twee afzonderlijke episoden van bloedplaatjestransfusie hebben gedurende 56 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Bloedplaatjestransfusies toegediend voor electieve chirurgie komen niet in aanmerking als een vereiste transfusie om de bloedplaatjestransfusieafhankelijke status aan te tonen;

• Geen opeenvolgende 28 dagen bloedplaatjestransfusievrij gedurende de 56 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; 6. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group van 0 of 1; 7. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden (FCBP: een seksueel volwassen vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan of 2) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is [dwz amenorroe na kankertherapie sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit] gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden [d.w.z. heeft menstruatie gehad op enig moment in de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden]) moet:

  • Stem ermee in om ten minste twee effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar hormonaal anticonceptiemiddel; afbinden van de eileiders; spiraaltje; barrière-anticonceptiemiddel met zaaddodend middel; of gesteriliseerde partner; injecteerbaar en implanteerbaar hormonaal anticonceptiemiddel zijn sinds maart niet goedgekeurd in Japan 2013) gedurende de hele studie en gedurende 3 maanden na de laatste orale dosis azacitidine en;
  • Een negatieve serumzwangerschapstest hebben (gevoeligheid van ten minste 25 mIU/mL) bij screening en;
  • Een negatieve urine-zwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling (merk op dat de screeningserumzwangerschapstest kan worden gebruikt als test voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling als deze wordt uitgevoerd binnen het tijdsbestek van 72 uur); 8. Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten ermee instemmen om ten minste 2 door een arts goedgekeurde anticonceptiemethodes te gebruiken tijdens het verloop van het onderzoek en dienen te vermijden een kind te verwekken tijdens het verloop van het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van studie medicijn.

Uitsluitingscriteria:

1. Hypoplastische myelodysplastische syndromen gedefinieerd als cellulariteit van het beenmerg < 20%;
2. Atypische chronische myeloïde leukemie en niet-classificeerbare myeloproliferatieve neoplasmata. Personen met een aantal witte bloedcellen ≥ 12.000/μl moeten worden uitgesloten (voor personen met acute myeloïde leukemie: personen met een aantal witte bloedcellen ≥ 15.000/μl moeten worden uitgesloten, en voor personen met chronische myelomonocytische leukemie: personen met een aantal witte bloedcellen ≥ 20.000/μL moet worden uitgesloten);
3. Actief lymfoom van het centrale zenuwstelsel, tenzij de patiënt eerder is behandeld en gedurende 3 maanden asymptomatisch blijft;
4. Dry tap beenmergaspiraat als gevolg van myelofibrose en/of myelofibrose vergezeld van splenomegalie;
5. Percentage neoplasmata in het beenmerg meer dan 50%;
6. Eerdere behandeling met azacitidine of een ander hypomethylerend middel die werd stopgezet vanwege een bijwerking gerelateerd aan die therapie, behalve bijwerkingen gerelateerd aan lokale reacties gerelateerd aan injectie van azacitidine;
7. Voorafgaande allogene of autologe stamceltransplantatie;
8. Geschiedenis van inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa), coeliakie (dwz spruw), eerdere gastrectomie of verwijdering van de bovenste darm, of enige andere gastro-intestinale aandoening of defect die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van het onderzoeksgeneesmiddel en/of de proefpersoon predisponeren voor een verhoogd risico op gastro-intestinale toxiciteit;
9. Trombocytopenie secundair aan andere mogelijke oorzaken, waaronder medicatie(s), aangeboren aandoening(en), immuunstoornis(nen) (bijv. idiopathische trombocytopenische purpura [ITP]), of microvasculaire aandoening(en) (bijv. syndroom, trombotische trombocytopenische purpura);
10. Behandeling met een antikankertherapie (standaard of in onderzoek) binnen de voorafgaande 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of minder dan volledig herstel (CTCAE-graad 1) van de klinisch significante toxische effecten van die behandeling. Behandeling met hydroxyurea in de voorafgaande 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel moet worden uitgesloten;
11. Gelijktijdig gebruik van corticosteroïden, behalve voor personen met een stabiele of afnemende dosis gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan de start van de studiebehandeling voor andere medische aandoeningen dan primaire ziekten. Topisch gebruik van corticosteroïden is toegestaan, ongeacht de dosis

12. Voorgeschiedenis van maligniteiten, anders dan myelodysplastische syndromen, chronische myelomonocytaire leukemie, acute myeloïde leukemie, multipel myeloom, non-hodgkinlymfoom of hodgkinlymfoom, tenzij de patiënt ≥ 3 jaar vrij van de ziekte is. Uitzonderingen zijn onder meer:

    • Basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid;
    • Carcinoom in situ van de baarmoederhals of borst;
    • Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (Tumor nodes metastase [TNM] stadium van T1a N0M0 of T1b N0M0);
    • Maagkanker in een vroeg stadium geschikt voor endoscopische mucosale resectie of endoscopische submucosale dissectie;

13. Significante actieve hartziekte in de afgelopen 6 maanden, waaronder:

    • New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV congestief hartfalen;
    • Onstabiele angina pectoris of angina pectoris waarvoor een chirurgische of medische ingreep nodig is;
    • Myocardinfarct;
14. Ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica, antivirale therapie en/of andere behandeling);
15. Bekende positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (bijv. proefpersonen die antiretrovirale therapie krijgen voor de ziekte van HIV);
16. Hepatitis Bs (HBs) antigeen-positief of hepatitis C-virus (HCV) antilichaam-positief. In het geval dat HBc-antilichaam en/of HBs-antilichaam positief is, zelfs als HBs-antigeen-negatief is, moet een DNA-test op het hepatitis B-virus (HBV) worden uitgevoerd en als deze positief is, wordt de proefpersoon uitgesloten;

17. Een van de volgende laboratoriumafwijkingen:

    • Absoluut aantal neutrofielen < 1.000/μL (behalve voor proefpersonen met acute myeloïde leukemie);
    • Serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase/aspartaattransaminase of serumglutaminezuurpyruvaattransaminase/alaninetransaminase > 2,5 x bovengrens van normaal;
    • Serumbilirubine > 1,5 × bovengrens van normaal. Hoge niveaus zijn acceptabel als deze kunnen worden toegeschreven aan actieve vernietiging van voorlopers van rode bloedcellen in het beenmerg (dwz ineffectieve erytropoëse). Proefpersonen worden uitgesloten als er aanwijzingen zijn voor auto-immune hemolytische anemie die zich manifesteert als een gecorrigeerd aantal reticulocyten van > 2% met een positieve Coombs-test of meer dan 50% indirect bilirubine;
    • Serumcreatinine > 1,5 × bovengrens van normaal;
    • Bicarbonaat (veneus bloed) < 22 mEq/L;
    • Abnormale stollingsparameters (protrombinetijd-internationaal genormaliseerde ratio > 1,5 of geactiveerde partiële tromboplastinetijd > 40 seconden);
    • Hemoglobinegehalte < 8,0 g/dl (alleen voor multipel myeloom, non-hodgkinlymfoom of hodgkinlymfoom);
    • Aantal bloedplaatjes < 25.000 /μl (alleen voor multipel myeloom, non-hodgkinlymfoom of hodgkinlymfoom);
18. Bekende klinisch significante anemie als gevolg van ijzer-, vitamine B12- of folaatdeficiënties, of auto-immuun- of erfelijke hemolytische anemie, of gastro-intestinale bloedingen;
19. Geschiedenis van cerebrovasculair accident of voorbijgaande cerebrale ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling;
20. Interstitiële longziekte, longfibrose of andere ernstige luchtwegaandoeningen;
21. Levercirrose of andere matige tot ernstige leverziekte;
22. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor azacitidine of mannitol;
23. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
24. Elke significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan deelnemen;
25. Elke aandoening, inclusief de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen;
26. Elke aandoening die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt.