Fáze 1 studie CC-486 u japonských subjektů s hematologickými novotvary

Kritéria pro zařazení:

• 1. Osmnáct let do 80 let věku v době podpisu dokumentu o informovaném souhlasu; 2. Porozumět a dobrovolně podepsat dokument informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli hodnocení a/nebo postupů souvisejících se studií; 3. Schopnost dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu; 4. Mějte zdokumentovanou diagnózu jednoho z následujících případů:

  • myelodysplastické syndromy nebo chronická myelomonocytární leukémie (na základě aspirátu kostní dřeně nebo biopsie kostní dřeně) nebo;
  • Akutní myeloidní leukémie (na základě aspirátu kostní dřeně nebo biopsie kostní dřeně), omezená na ty subjekty, pro které neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná nebo;
  • mnohočetný myelom, omezený na ty subjekty, pro které neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná;
  • Non-Hodgkinův lymfom nebo Hodgkinův lymfom, omezený na ty subjekty, pro které standardní léčebná nebo paliativní opatření neexistují nebo již nejsou účinná; 5. U subjektů pouze s myelodysplastickými syndromy mají alespoň jeden z následujících stavů:
  • hladina hemoglobinu ≤ 9,0 g/dl;
  • počet krevních destiček ≤ 75 000 /μl;
  • Závislá na transfuzi červených krvinek, jak je definováno takto:
• Průměrná potřeba transfuze červených krvinek ≥ 4 jednotky za 28 dní potvrzená minimálně 84 dní před zahájením studijní léčby. Hladiny hemoglobinu během 7 dnů před podáním transfuze červených krvinek musí být ≤ 9,0 g/dl, aby se transfuze započítala do stavu závislého na transfuzi červených krvinek. Transfuze červených krvinek podané, když byly hladiny hemoglobinu > 9,0 g/dl a/nebo transfuze červených krvinek podané pro plánovanou operaci, nebudou považovány za požadovanou transfuzi pro účely poskytnutí důkazu o stavu závislém na transfuzi červených krvinek. Všimněte si, že 4 jednotky červených krvinek v Japonsku jsou ekvivalentní 2 jednotkám červených krvinek mimo Japonsko;

• Žádné po sobě jdoucí 42 dnů, které jsou bez transfuze červených krvinek během 84 dnů před zahájením studijní léčby;

  • Závislost na transfuzi krevních destiček, jak je definováno:

• Proveďte alespoň dvě samostatné epizody transfuze krevních destiček během 56 dnů před zahájením studijní léčby. Transfuze krevních destiček podané pro elektivní chirurgický zákrok nebudou považovány za požadovanou transfuzi pro účely poskytnutí důkazu o stavu závislém na transfuzi krevních destiček;

• Žádné po sobě jdoucí 28 dní, které jsou bez transfuze krevních destiček během 56 dnů před zahájením studijní léčby; 6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1; 7. Ženy ve fertilním věku (FCBP: sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální [tj. amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění] alespoň po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců [tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících]) musí:

  • Souhlasíte s tím, že budete používat alespoň dvě účinné antikoncepční metody (perorální, injekční nebo implantabilní hormonální antikoncepce; podvázání vejcovodů; nitroděložní tělísko; bariérová antikoncepce se spermicidem; nebo partner po vasektomii; injekční a implantabilní hormonální antikoncepce nebyla v Japonsku od března schválena 2013) v průběhu studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce perorálního azacitidinu;
  • mít negativní těhotenský test v séru (citlivost alespoň 25 mIU/ml) při screeningu a;
  • mít negativní těhotenský test z moči do 72 hodin před zahájením studijní léčby (všimněte si, že screeningový těhotenský test v séru lze použít jako test před zahájením studijní léčby, pokud je proveden v časovém rámci 72 hodin); 8. Muži s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s používáním alespoň 2 lékařsky schválených metod antikoncepce v průběhu studie a měli by se vyvarovat zplodení dítěte v průběhu studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní lék.

Kritéria vyloučení:

1. Hypoplastické myelodysplastické syndromy definované jako celularita kostní dřeně < 20 %;
2. Atypická chronická myeloidní leukémie a neklasifikovatelné myeloproliferativní novotvary. Je nutné vyloučit subjekty s počtem bílých krvinek ≥ 12 000/μl (u subjektů s akutní myeloidní leukémií: subjekty s počtem bílých krvinek ≥ 15 000/μl musí být vyloučeny a subjekty s chronickou myelomonocytární leukémií: subjekty s počtem bílých krvinek ≥ 20 000/μL musí být vyloučeno);
3. Aktivní lymfom centrálního nervového systému, pokud subjekt nebyl dříve léčen a zůstává asymptomatický po dobu 3 měsíců;
4. suchý aspirát kostní dřeně v důsledku myelofibrózy a/nebo myelofibrózy doprovázené splenomegalií;
5. Procento novotvarů v kostní dřeni více než 50 %;
6. předchozí léčba azacitidinem nebo jiným hypomethylačním činidlem, která byla přerušena z důvodu nežádoucí příhody související s touto terapií, kromě nežádoucích příhod souvisejících s lokálními reakcemi souvisejícími s injekcí azacitidinu;
7. předchozí alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk;
8. Zánětlivé onemocnění střev v anamnéze (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida), celiakie (tj. sprue), předchozí gastrektomie nebo odstranění horního střeva nebo jakákoli jiná gastrointestinální porucha nebo defekt, který by narušoval absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování studované léčivo a/nebo predisponují subjekt ke zvýšenému riziku gastrointestinální toxicity;
9. Trombocytopenie sekundární k jiným možným příčinám, včetně léků, vrozených poruch, imunitních poruch (např. idiopatická trombocytopenická purpura [ITP]) nebo mikrovaskulárních poruch (např. diseminovaná intravaskulární koagulace, hemolytická uremika syndrom, trombotická trombocytopenická purpura);
10. Léčba jakoukoli protirakovinnou terapií (standardní nebo výzkumnou) během předchozích 21 dnů před první dávkou studovaného léku nebo méně než úplné zotavení (CTCAE stupeň 1) z klinicky významných toxických účinků této léčby. Léčba hydroxymočovinou během předchozích 28 dnů před první dávkou studovaného léku musí být vyloučena;
11. Současné užívání kortikosteroidů, s výjimkou subjektů na stabilní nebo klesající dávce po dobu alespoň 1 týdne před zahájením studijní léčby pro jiné zdravotní stavy než primární onemocnění. Lokální použití kortikosteroidů je povoleno bez ohledu na dávku

12. Předchozí zhoubné bujení, jiné než myelodysplastické syndromy, chronická myelomonocytární leukémie, akutní myeloidní leukémie, mnohočetný myelom, non-Hodgkinův lymfom nebo Hodgkinův lymfom, pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 3 let. Mezi výjimky patří:

    • bazální nebo spinocelulární karcinom kůže;
    • Karcinom in situ děložního čípku nebo prsu;
    • Náhodný histologický nález karcinomu prostaty (Tumor nodes metastasis [TNM] stadium T1a N0M0 nebo T1b N0M0);
    • Rakovina žaludku v časném stadiu vhodná pro endoskopickou resekci sliznice nebo endoskopickou submukózní disekci;

13. Významné aktivní srdeční onemocnění během předchozích 6 měsíců, včetně:

    • městnavé srdeční selhání třídy III-IV podle New York Heart Association (NYHA);
    • Nestabilní angina pectoris nebo angina pectoris vyžadující chirurgický nebo lékařský zákrok;
    • Infarkt myokardu;
14. Nekontrolovaná systémová plísňová, bakteriální nebo virová infekce (definovaná jako přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirové terapii a/nebo jiné léčbě);
15. Známá pozitivita viru lidské imunodeficience (HIV) (např. subjekty, které dostávají antiretrovirovou léčbu onemocnění HIV);
16. Pozitivní na antigen hepatitidy B (HBs) nebo pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV). V případě, že protilátka HBc a/nebo protilátka HBs je pozitivní, i když je antigen HBs negativní, měl by být proveden test DNA na virus hepatitidy B (HBV) a pokud je pozitivní, bude subjekt vyloučen;

17. Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit:

    • Absolutní počet neutrofilů < 1 000/μl (kromě subjektů s akutní myeloidní leukémií);
    • Sérová glutamát-oxalooctová transamináza/aspartáttransamináza nebo sérová glutamátpyruváttransamináza/alanintransamináza > 2,5 × horní hranice normy;
    • Sérový bilirubin > 1,5 × horní hranice normy. Vysoké hladiny jsou přijatelné, pokud je lze přičíst aktivní destrukci prekurzoru červených krvinek v kostní dřeni (tj. neúčinné erytropoéze). Subjekty jsou vyloučeny, pokud existuje důkaz o autoimunitní hemolytické anémii projevující se jako korigovaný počet retikulocytů > 2 % buď s pozitivním Coombsovým testem, nebo s více než 50 % nepřímého bilirubinu;
    • Sérový kreatinin > 1,5 × horní hranice normy;
    • Bikarbonát (žilní krev) < 22 mEq/l;
    • Abnormální parametry koagulace (protrombinový čas-mezinárodní normalizovaný poměr > 1,5 nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas > 40 sekund);
    • Hladina hemoglobinu < 8,0 g/dl (pouze pro mnohočetný myelom, non-Hodgkinův lymfom nebo Hodgkinův lymfom);
    • Počet krevních destiček < 25 000 /μl (pouze pro mnohočetný myelom, non-Hodgkinův lymfom nebo Hodgkinův lymfom);
18. Známá klinicky významná anémie způsobená nedostatkem železa, vitaminu B12 nebo folátu nebo autoimunitní nebo dědičná hemolytická anémie nebo gastrointestinální krvácení;
19. Anamnéza cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní mozkové ischemické ataky během 6 měsíců před zahájením studijní léčby;
20. intersticiální plicní onemocnění, plicní fibróza nebo jiné závažné respirační onemocnění;
21. jaterní cirhóza nebo jiné středně těžké až těžké onemocnění jater;
22. Známá nebo suspektní přecitlivělost na azacitidin nebo mannitol;
23. Těhotné nebo kojící ženy;
24. Jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo v účasti ve studii;
25. Jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl studie zúčastnit;
26. Jakákoli podmínka, která narušuje schopnost interpretovat data ze studie.