Phase-1-Studie zu CC-486 bei japanischen Probanden mit hämatologischen Neoplasien

Einschlusskriterien:

• 1. Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung achtzehn bis 80 Jahre alt; 2. Vor der Durchführung studienbezogener Beurteilungen und/oder Verfahren eine Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterzeichnen; 3. Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten; 4. Eine dokumentierte Diagnose einer der folgenden Erkrankungen haben:

  • Myelodysplastische Syndrome oder chronische myelomonozytäre Leukämie (basierend auf einer Knochenmarkpunktion oder Knochenmarkbiopsie) oder;
  • Akute myeloische Leukämie (basierend auf einer Knochenmarkpunktion oder Knochenmarkbiopsie), beschränkt auf die Probanden, für die es keine standardmäßigen heilenden oder palliativen Maßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind;
  • Multiples Myelom, beschränkt auf die Probanden, für die es keine standardmäßigen heilenden oder palliativen Maßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind;
  • Non-Hodgkin-Lymphom oder Hodgkin-Lymphom, beschränkt auf die Probanden, für die es keine standardmäßigen heilenden oder palliativen Maßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind; 5. Nur bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom muss mindestens eine der folgenden Voraussetzungen erfüllt sein:
  • Hämoglobinspiegel ≤ 9,0 g/dl;
  • Thrombozytenzahl ≤ 75.000 /μL;
  • Transfusionsabhängige Erythrozytentransfusion im Sinne von:
• Durchschnittlicher Transfusionsbedarf an roten Blutkörperchen von ≥ 4 Einheiten pro 28 Tage, bestätigt für mindestens 84 Tage vor Beginn der Studienbehandlung. Der Hämoglobinspiegel innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung einer Transfusion roter Blutkörperchen muss ≤ 9,0 g/dl betragen, damit die Transfusion auf den Status der Transfusionsabhängigkeit roter Blutkörperchen angerechnet werden kann. Transfusionen roter Blutkörperchen, die verabreicht werden, wenn der Hämoglobinspiegel > 9,0 g/dl beträgt, und/oder Transfusionen roter Blutkörperchen, die für elektive chirurgische Eingriffe verabreicht werden, gelten nicht als erforderliche Transfusion zum Zweck des Nachweises des Transfusionsabhängigkeitsstatus roter Blutkörperchen. Beachten Sie, dass 4 Einheiten roter Blutkörperchen in Japan 2 Einheiten roter Blutkörperchen außerhalb Japans entsprechen;

• Keine aufeinanderfolgenden 42 Tage ohne Erythrozytentransfusion in den 84 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung;

  • Thrombozytentransfusionsabhängig im Sinne von:

• 56 Tage vor Beginn der Studienbehandlung mindestens zwei separate Thrombozytentransfusionsepisoden haben. Blutplättchentransfusionen, die im Rahmen einer elektiven Operation verabreicht werden, gelten nicht als erforderliche Transfusion zum Nachweis des Blutplättchentransfusionsabhängigkeitsstatus;

• Keine aufeinanderfolgenden 28 Tage ohne Blutplättchentransfusion in den 56 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung; 6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1; 7. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP: eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat oder 2) nicht von Natur aus postmenopausal war (d. h. Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt ein gebärfähiges Potenzial nicht aus). 24 aufeinanderfolgende Monate [d. h. hatte in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation]) muss:

  • Stimmen Sie zu, mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (orales, injizierbares oder implantierbares hormonelles Verhütungsmittel; Tubenligatur; Intrauterinpessar; Barriere-Verhütungsmittel mit Spermizid; oder vasektomierter Partner; injizierbare und implantierbare hormonelle Verhütungsmittel sind in Japan bis März nicht zugelassen). 2013) während der gesamten Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis von oralem Azacitidin und;
  • Beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest (Sensitivität von mindestens 25 mIU/ml) haben und;
  • Innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben (beachten Sie, dass der Screening-Serum-Schwangerschaftstest als Test vor Beginn der Studienbehandlung verwendet werden kann, wenn er innerhalb des Zeitrahmens von 72 Stunden durchgeführt wird); 8. Männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung von mindestens 2 ärztlich zugelassenen Verhütungsmethoden im Verlauf der Studie zustimmen und sollten es vermeiden, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis ein Kind zu zeugen Studienmedikament.

Ausschlusskriterien:

1. Hypoplastische myelodysplastische Syndrome, definiert als Knochenmarkzellularität von < 20 %;
2. Atypische chronische myeloische Leukämie und nicht klassifizierbare myeloproliferative Neoplasien. Probanden mit einer Anzahl weißer Blutkörperchen ≥ 12.000/μL müssen ausgeschlossen werden (für Probanden mit akuter myeloischer Leukämie: Probanden mit einer Anzahl weißer Blutkörperchen ≥ 15.000/μL müssen ausgeschlossen werden, und für Probanden mit chronischer myelomonozytischer Leukämie: Probanden mit einer Anzahl weißer Blutkörperchen ≥ 20.000/μL müssen ausgeschlossen werden);
3. Aktives Lymphom des Zentralnervensystems, es sei denn, die Person wurde zuvor behandelt und bleibt 3 Monate lang asymptomatisch;
4. Trockenes Knochenmarkaspirat aufgrund von Myelofibrose und/oder Myelofibrose begleitet von Splenomegalie;
5. Anteil der Neoplasmazellen im Knochenmark über 50 %;
6. Vorherige Behandlung mit Azacitidin oder einem anderen hypomethylierenden Mittel, die aufgrund unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit dieser Therapie abgebrochen wurde, mit Ausnahme unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit topischen Reaktionen im Zusammenhang mit der Injektion von Azacitidin;
7. Vorherige allogene oder autologe Stammzelltransplantation;
8. Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Zöliakie (z. B. Sprue), vorheriger Gastrektomie oder Entfernung des oberen Darms oder einer anderen gastrointestinalen Störung oder einem anderen Defekt, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung beeinträchtigen würde das Studienmedikament und/oder prädisponieren das Subjekt für ein erhöhtes Risiko einer gastrointestinalen Toxizität;
9. Thrombozytopenie sekundär zu anderen möglichen Ursachen, einschließlich Medikamenten, angeborenen Störungen, Immunstörungen (z. B. idiopathische thrombozytopenische Purpura [ITP]) oder mikrovaskulären Störungen (z. B. disseminierte intravaskuläre Koagulation, hämolytische Urämie). Syndrom, thrombotische thrombozytopenische Purpura);
10. Behandlung mit einer Krebstherapie (Standard- oder Prüftherapie) innerhalb der letzten 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder nicht vollständige Erholung (CTCAE-Grad 1) von den klinisch signifikanten toxischen Wirkungen dieser Behandlung. Eine Behandlung mit Hydroxyharnstoff innerhalb der letzten 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments muss ausgeschlossen werden;
11. Gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden, mit Ausnahme von Probanden, die mindestens eine Woche vor Beginn der Studienbehandlung wegen anderer Erkrankungen als Grunderkrankungen eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten haben. Die topische Anwendung von Kortikosteroiden ist unabhängig von der Dosis zulässig

12. Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen, außer myelodysplastischen Syndromen, chronischer myelomonozytischer Leukämie, akuter myeloischer Leukämie, multiplem Myelom, Non-Hodgkin-Lymphom oder Hodgkin-Lymphom, es sei denn, die Person ist seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei. Zu den Ausnahmen zählen:

    • Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut;
    • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust;
    • Zufälliger histologischer Befund von Prostatakrebs (Tumorknotenmetastasierung [TNM] im Stadium T1a N0M0 oder T1b N0M0);
    • Magenkrebs im Frühstadium, geeignet für eine endoskopische Schleimhautresektion oder endoskopische Submukosadissektion;

13. Signifikante aktive Herzerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich:

    • Herzinsuffizienz Klasse III–IV der New York Heart Association (NYHA);
    • Instabile Angina pectoris oder Angina pectoris, die einen chirurgischen oder medizinischen Eingriff erfordert;
    • Herzinfarkt;
14. Unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung);
15. Bekannte Positivität gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (z. B. Personen, die eine antiretrovirale Therapie gegen die HIV-Erkrankung erhalten);
16. Hepatitis Bs (HBs)-Antigen-positiv oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper-positiv. Falls HBc-Antikörper und/oder HBs-Antikörper positiv sind, auch wenn das HBs-Antigen negativ ist, sollte ein DNA-Test auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) durchgeführt werden. Bei positivem Ergebnis wird das Subjekt ausgeschlossen.

17. Eine der folgenden Laboranomalien:

    • Absolute Neutrophilenzahl < 1.000/μl (außer bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie);
    • Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase/Aspartat-Transaminase oder Serum-Glutamin-Pyruvat-Transaminase/Alanin-Transaminase > 2,5 × Obergrenze des Normalwerts;
    • Serumbilirubin > 1,5 × Obergrenze des Normalwerts. Hohe Werte sind akzeptabel, wenn diese auf eine aktive Zerstörung der Vorläufer roter Blutkörperchen im Knochenmark (dh eine ineffektive Erythropoese) zurückzuführen sind. Probanden werden ausgeschlossen, wenn Hinweise auf eine autoimmunhämolytische Anämie vorliegen, die sich in einer korrigierten Retikulozytenzahl von > 2 % mit entweder einem positiven Coombs-Test oder über 50 % indirektem Bilirubin manifestiert;
    • Serumkreatinin > 1,5 × Obergrenze des Normalwerts;
    • Bikarbonat (venöses Blut) < 22 mEq/L;
    • Abnormale Gerinnungsparameter (Prothrombinzeit-internationales normalisiertes Verhältnis > 1,5 oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit > 40 Sekunden);
    • Hämoglobinspiegel < 8,0 g/dl (nur bei multiplem Myelom, Non-Hodgkin-Lymphom oder Hodgkin-Lymphom);
    • Thrombozytenzahl < 25.000 /μl (nur bei multiplem Myelom, Non-Hodgkin-Lymphom oder Hodgkin-Lymphom);
18. Bekannte klinisch signifikante Anämie aufgrund von Eisen-, Vitamin-B12- oder Folatmangel oder autoimmuner oder hereditärer hämolytischer Anämie oder Magen-Darm-Blutungen;
19. Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer vorübergehenden zerebralen ischämischen Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung;
20. Interstitielle Lungenerkrankung, Lungenfibrose oder andere schwere Atemwegserkrankungen;
21. Leberzirrhose oder andere mittelschwere bis schwere Lebererkrankung;
22. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Azacitidin oder Mannitol;
23. Schwangere oder stillende Frauen;
24. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand, jede Laboranomalie oder jede psychiatrische Erkrankung, die den Probanden von der Teilnahme an der Studie abhalten würde;
25. Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde;
26. Jeder Zustand, der die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren.