Studio di fase 1 di CC-486 in soggetti giapponesi con neoplasie ematologiche

Criterio di inclusione:

• 1. Da diciotto anni a 80 anni di età al momento della firma del documento di consenso informato; 2. Comprendere e firmare volontariamente un documento di consenso informato prima che venga condotta qualsiasi valutazione e/o procedura correlata allo studio; 3. In grado di aderire al programma della visita di studio e ad altri requisiti del protocollo; 4. Avere una diagnosi documentata di uno dei seguenti:

  • sindromi mielodisplastiche o leucemia mielomonocitica cronica (basata su un aspirato di midollo osseo o una biopsia del midollo osseo) o;
  • Leucemia mieloide acuta (basata su un aspirato di midollo osseo o su una biopsia del midollo osseo), limitata a quei soggetti per i quali le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci o;
  • Mieloma multiplo, limitatamente a quei soggetti per i quali le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci o;
  • linfoma non-Hodgkin o linfoma di Hodgkin, limitatamente a quei soggetti per i quali le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci; 5. Solo per i soggetti con sindromi mielodisplastiche, avere almeno uno dei seguenti:
  • Livello di emoglobina ≤ 9,0 g/dL;
  • Conta piastrinica ≤ 75.000 /μL;
  • Dipendente dalla trasfusione di globuli rossi come definito da:
• Necessità media di trasfusioni di globuli rossi ≥ 4 unità per 28 giorni confermata per un minimo di 84 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. I livelli di emoglobina nei 7 giorni precedenti la somministrazione di una trasfusione di globuli rossi devono essere ≤ 9,0 g/dL affinché la trasfusione venga conteggiata nello stato dipendente dalla trasfusione di globuli rossi. Le trasfusioni di globuli rossi somministrate quando i livelli di emoglobina erano > 9,0 g/dL e/o le trasfusioni di globuli rossi somministrate per chirurgia elettiva non si qualificheranno come trasfusioni necessarie allo scopo di fornire la prova dello stato di dipendenza dalla trasfusione di globuli rossi. Si noti che 4 unità di globuli rossi in Giappone equivalgono a 2 unità di globuli rossi al di fuori del Giappone;

• Nessun 42 giorni consecutivi senza trasfusioni di globuli rossi durante gli 84 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio;

  • Dipendente dalla trasfusione piastrinica come definito da:

• Avere almeno due episodi di trasfusione piastrinica separati nei 56 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio. Le trasfusioni di piastrine somministrate per interventi chirurgici elettivi non si qualificheranno come trasfusioni necessarie allo scopo di fornire la prova dello stato di dipendenza dalla trasfusione di piastrine;

• Nessun 28 giorni consecutivi senza trasfusioni di piastrine durante i 56 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio; 6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1; 7. Donne in età fertile (FCBP: una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa [vale a dire, l'amenorrea dopo la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile] per almeno 24 mesi consecutivi [vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi]) deve:

  • Accetta di utilizzare almeno due metodi contraccettivi efficaci (contraccettivo ormonale orale, iniettabile o impiantabile; legatura delle tube; dispositivo intrauterino; contraccettivo di barriera con spermicida; o partner vasectomizzato; contraccettivo ormonale iniettabile e impiantabile non sono stati approvati in Giappone a marzo 2013) durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di azacitidina orale e;
  • Avere un test di gravidanza su siero negativo (sensibilità di almeno 25 mIU/mL) allo screening e;
  • Avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio (si noti che il test di gravidanza su siero di screening può essere utilizzato come test prima dell'inizio del trattamento in studio se viene eseguito entro il periodo di 72 ore); 8. I soggetti di sesso maschile con una partner femminile potenzialmente fertile devono accettare di utilizzare almeno 2 metodi contraccettivi approvati dal medico durante il corso dello studio e devono evitare di procreare durante il corso dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. sindromi mielodisplastiche ipoplasiche definite come cellularità del midollo osseo < 20%;
2. Leucemia mieloide cronica atipica e neoplasie mieloproliferative non classificabili. Devono essere esclusi i soggetti con conta leucocitaria ≥ 12.000/μL (per i soggetti con leucemia mieloide acuta: devono essere esclusi i soggetti con conta leucocitaria ≥ 15.000/μL e per i soggetti con leucemia mielomonocitica cronica: i soggetti con conta leucocitaria ≥ 20.000/μL devono essere esclusi);
3. Linfoma attivo del sistema nervoso centrale a meno che il soggetto non sia stato precedentemente trattato e rimanga asintomatico per 3 mesi;
4. Aspirato midollare a secco dovuto a mielofibrosi e/o mielofibrosi accompagnata da splenomegalia;
5. Percentuale di cellule neoplastiche nel midollo osseo superiore al 50%;
6. Precedente trattamento con azacitidina o altro agente ipometilante che è stato interrotto a causa di eventi avversi correlati a tale terapia, ad eccezione degli eventi avversi correlati a reazioni topiche correlate all'iniezione di azacitidina;
7. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe;
8. Storia di malattia infiammatoria intestinale (p. es., morbo di Crohn, colite ulcerosa), malattia celiaca (es. sprue), precedente gastrectomia o rimozione dell'intestino superiore, o qualsiasi altro disturbo o difetto gastrointestinale che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di il farmaco oggetto dello studio e/o predispone il soggetto a un aumentato rischio di tossicità gastrointestinale;
9. Trombocitopenia secondaria ad altre possibili cause, inclusi farmaci, disturbi congeniti, disturbi immunitari (p. es., porpora trombocitopenica idiopatica [ITP]) o disturbi microvascolari (p. es., coagulazione intravascolare disseminata, emolitico uremico sindrome, porpora trombotica trombocitopenica);
10. Trattamento con qualsiasi terapia antitumorale (standard o sperimentale) nei 21 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o recupero inferiore al completo (grado 1 CTCAE) dagli effetti tossici clinicamente significativi di tale trattamento. Deve essere escluso il trattamento con idrossiurea nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio;
11. - Uso concomitante di corticosteroidi, ad eccezione dei soggetti con una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio per condizioni mediche diverse dalle malattie primarie. L'uso topico di corticosteroidi è consentito indipendentemente dalla dose

12. - Storia precedente di tumori maligni, diversi dalle sindromi mielodisplastiche, leucemia mielomonocitica cronica, leucemia mieloide acuta, mieloma multiplo, linfoma non Hodgkin o linfoma di Hodgkin, a meno che il soggetto non sia stato libero dalla malattia per ≥ 3 anni. Le eccezioni includono quanto segue:

    • Carcinoma a cellule basali o squamose della pelle;
    • Carcinoma in situ della cervice o della mammella;
    • Reperto istologico accidentale di cancro alla prostata (stadio di metastasi dei linfonodi tumorali [TNM] di T1a N0M0 o T1b N0M0);
    • Cancro gastrico in stadio iniziale adatto alla resezione endoscopica della mucosa o alla dissezione endoscopica della sottomucosa;

13. Cardiopatia attiva significativa nei 6 mesi precedenti, tra cui:

    • insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV della New York Heart Association (NYHA);
    • Angina instabile o angina che richiede un intervento chirurgico o medico;
    • Infarto miocardico;
14. Infezione fungina, batterica o virale sistemica incontrollata (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante gli antibiotici appropriati, la terapia antivirale e/o altri trattamenti);
15. Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (p. es., soggetti che stanno ricevendo una terapia antiretrovirale per la malattia da HIV);
16. Antigene positivo per l'antigene dell'epatite Bs (HBs) o positivo per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV). Nel caso in cui l'anticorpo HBc e/o l'anticorpo HBs sia positivo anche se l'antigene HBs è negativo, deve essere eseguito un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) e se positivo il soggetto sarà escluso;

17. Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio:

    • Conta assoluta dei neutrofili < 1.000/μL (ad eccezione dei soggetti con leucemia mieloide acuta);
    • Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica/aspartato transaminasi o transaminasi sierica glutammico-piruvato/alanina transaminasi > 2,5 × limite superiore della norma;
    • Bilirubina sierica > 1,5 × limite superiore della norma. Livelli elevati sono accettabili se questi possono essere attribuiti alla distruzione attiva dei precursori dei globuli rossi all'interno del midollo osseo (ossia, eritropoiesi inefficace). I soggetti sono esclusi se vi è evidenza di anemia emolitica autoimmune manifestata come conta reticolocitaria corretta > 2% con test di Coombs positivo o oltre il 50% di bilirubina indiretta;
    • Creatinina sierica > 1,5 × limite superiore della norma;
    • Bicarbonato (sangue venoso) < 22 mEq/L;
    • Parametri anomali della coagulazione (rapporto normalizzato internazionale tempo di protrombina > 1,5 o tempo di tromboplastina parziale attivata > 40 secondi);
    • Livello di emoglobina < 8,0 g/dL (solo per mieloma multiplo, linfoma non Hodgkin o linfoma di Hodgkin);
    • Conta piastrinica < 25.000 /μL (solo per mieloma multiplo, linfoma non-Hodgkin o linfoma di Hodgkin);
18. Anemia nota clinicamente significativa dovuta a carenza di ferro, vitamina B12 o folati, o anemia emolitica autoimmune o ereditaria, o sanguinamento gastrointestinale;
19. Storia di accidente cerebrovascolare o attacco ischemico cerebrale transitorio nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio;
20. Malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare o altra grave malattia respiratoria;
21. Cirrosi epatica o altra malattia epatica da moderata a grave;
22. Ipersensibilità nota o sospetta all'azacitidina o al mannitolo;
23. Donne incinte o che allattano;
24. Qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio;
25. Qualsiasi condizione inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio;
26. Qualsiasi condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.