Estudo de Fase 1 de CC-486 em Indivíduos Japoneses com Neoplasias Hematológicas

Critério de inclusão:

• 1. Dezoito anos de idade a 80 anos de idade no momento da assinatura do documento de consentimento informado; 2. Compreender e assinar voluntariamente um documento de consentimento informado antes de quaisquer avaliações e/ou procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos; 3. Capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo; 4. Ter um diagnóstico documentado de um dos seguintes:

  • Síndromes mielodisplásicas ou leucemia mielomonocítica crônica (com base em aspirado de medula óssea ou biópsia de medula óssea) ou;
  • Leucemia mieloide aguda (baseada em aspirado ou biópsia de medula óssea), limitada àqueles indivíduos para os quais medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes ou;
  • Mieloma múltiplo, limitado aos indivíduos para os quais medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes ou;
  • Linfoma não-Hodgkin ou linfoma de Hodgkin, limitado aos indivíduos para os quais medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes; 5. Para indivíduos com síndromes mielodisplásicas apenas, tenha pelo menos um dos seguintes:
  • Nível de hemoglobina ≤ 9,0 g/dL;
  • Contagem de plaquetas ≤ 75.000 /μL;
  • Dependente de transfusão de glóbulos vermelhos conforme definido por:
• Necessidade média de transfusão de glóbulos vermelhos de ≥ 4 unidades por 28 dias confirmada por um mínimo de 84 dias antes do início do tratamento do estudo. Os níveis de hemoglobina dentro de 7 dias antes da administração de uma transfusão de glóbulos vermelhos devem ser ≤ 9,0 g/dL para que a transfusão seja contabilizada como status dependente de transfusão de glóbulos vermelhos. As transfusões de glóbulos vermelhos administradas quando os níveis de hemoglobina eram > 9,0 g/dL e/ou transfusões de glóbulos vermelhos administradas para cirurgia eletiva não se qualificam como uma transfusão necessária para o propósito de fornecer evidência de status dependente de transfusão de glóbulos vermelhos. Observe que 4 unidades de glóbulos vermelhos no Japão equivalem a 2 unidades de glóbulos vermelhos fora do Japão;

• Nenhum 42 dias consecutivos sem transfusão de glóbulos vermelhos durante os 84 dias anteriores ao início do tratamento do estudo;

  • Dependente de transfusão de plaquetas conforme definido por:

• Ter pelo menos dois episódios separados de transfusão de plaquetas durante 56 dias antes de iniciar o tratamento do estudo. As transfusões de plaquetas administradas para cirurgia eletiva não se qualificarão como uma transfusão necessária para fins de comprovação de status dependente de transfusão de plaquetas;

• Nenhum 28 dias consecutivos sem transfusão de plaquetas durante os 56 dias anteriores ao início do tratamento do estudo; 6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1; 7. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP: uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral ou 2) não foi naturalmente pós-menopáusica [ou seja, amenorreia após a terapia do câncer não exclui potencial para engravidar] por pelo menos 24 meses consecutivos [ou seja, teve menstruação a qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores]) deve:

  • Concordar em usar pelo menos dois métodos contraceptivos eficazes (contraceptivo hormonal oral, injetável ou implantável; laqueadura; dispositivo intra-uterino; contraceptivo de barreira com espermicida; ou parceiro vasectomizado; contraceptivos hormonais injetáveis ​​e implantáveis ​​não foram aprovados no Japão até março 2013) ao longo do estudo e por 3 meses após a última dose de azacitidina oral e;
  • Ter um teste sérico de gravidez negativo (sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) na triagem e;
  • Ter um teste de gravidez de urina negativo dentro de 72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo (observe que o teste de gravidez sérico de triagem pode ser usado como teste antes de iniciar o tratamento do estudo se for realizado dentro do período de 72 horas); 8. Indivíduos do sexo masculino com uma parceira em idade fértil devem concordar em usar pelo menos 2 métodos contraceptivos aprovados pelo médico ao longo do estudo e devem evitar ser pais durante o estudo e por 3 meses após a última dose de medicamento em estudo.

Critério de exclusão:

1. Síndromes mielodisplásicas hipoplásicas definidas como celularidade da medula óssea < 20%;
2. Leucemia mieloide crônica atípica e neoplasias mieloproliferativas não classificáveis. Indivíduos com contagem de glóbulos brancos ≥ 12.000/μL devem ser excluídos (para indivíduos com leucemia mielóide aguda: indivíduos com contagem de glóbulos brancos ≥ 15.000/μL devem ser excluídos e para indivíduos com leucemia mielomonocítica crônica: indivíduos com contagem de glóbulos brancos ≥ 20.000/μL deve ser excluído);
3. Linfoma ativo do sistema nervoso central, a menos que o indivíduo tenha sido tratado anteriormente e permaneça assintomático por 3 meses;
4. aspirado seco de medula óssea devido a mielofibrose e/ou mielofibrose acompanhada de esplenomegalia;
5. Porcentagem de células neoplásicas na medula óssea superior a 50%;
6. Tratamento prévio com azacitidina ou outro agente hipometilante que foi descontinuado devido a evento adverso relacionado a essa terapia, exceto eventos adversos relacionados a reações tópicas relacionadas à injeção de azacitidina;
7. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou autólogas;
8. História de doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa), doença celíaca (ou seja, espru), gastrectomia anterior ou remoção do intestino superior ou qualquer outro distúrbio ou defeito gastrointestinal que interfira na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de o medicamento do estudo e/ou predispõe o sujeito a um risco aumentado de toxicidade gastrointestinal;
9. Trombocitopenia secundária a outras causas possíveis, incluindo medicação(ões), distúrbio(s) congênito(s), distúrbio(s) imunológico(s) (por exemplo, púrpura trombocitopênica idiopática [PTI]) ou distúrbio(s) microvascular(is) (por exemplo, coagulação intravascular disseminada, hemolítico-urêmico síndrome, púrpura trombocitopênica trombótica);
10. Tratamento com qualquer terapia anticancerígena (padrão ou experimental) nos 21 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo ou menos que a recuperação total (CTCAE grau 1) dos efeitos tóxicos clinicamente significativos desse tratamento. O tratamento com hidroxiureia nos 28 dias anteriores à primeira dose do medicamento em estudo deve ser excluído;
11. Uso concomitante de corticosteroides, exceto para indivíduos em dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes de iniciar o tratamento do estudo para condições médicas que não sejam doenças primárias. O uso tópico de corticosteroides é permitido independentemente da dose

12. História prévia de malignidades, exceto síndromes mielodisplásicas, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia mielóide aguda, mieloma múltiplo, linfoma não-hodgkin ou linfoma de hodgkin, a menos que o indivíduo esteja livre da doença por ≥ 3 anos. As exceções incluem o seguinte:

    • Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele;
    • Carcinoma in situ do colo do útero ou da mama;
    • Achado histológico incidental de câncer de próstata (metástase de nódulos tumorais [TNM] estágio de T1a N0M0 ou T1b N0M0);
    • Câncer gástrico em estágio inicial adequado para ressecção endoscópica da mucosa ou dissecção endoscópica da submucosa;

13. Doença cardíaca ativa significativa nos últimos 6 meses, incluindo:

    • insuficiência cardíaca congestiva classe III-IV da New York Heart Association (NYHA);
    • Angina instável ou angina que requer intervenção médica ou cirúrgica;
    • Infarto do miocárdio;
14. Infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica descontrolada (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento);
15. Positividade conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV) (por exemplo, indivíduos que estão recebendo terapia antirretroviral para a doença pelo HIV);
16. Hepatite Bs (HBs) antígeno-positivo, ou vírus da hepatite C (HCV) anticorpo-positivo. Caso o anticorpo HBc e/ou anticorpo HBs seja positivo mesmo que o antígeno HBs seja negativo, um teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) deve ser realizado e, se positivo, o indivíduo será excluído;

17. Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:

    • Contagem absoluta de neutrófilos < 1.000/μL (exceto para indivíduos com leucemia mielóide aguda);
    • Transaminase glutâmica oxaloacética/aspartato transaminase sérica ou glutâmico piruvato transaminase/alanina transaminase sérica > 2,5 × limite superior do normal;
    • Bilirrubina sérica > 1,5 × limite superior do normal. Níveis elevados são aceitáveis ​​se puderem ser atribuídos à destruição ativa do precursor dos glóbulos vermelhos na medula óssea (isto é, eritropoiese ineficaz). Os indivíduos são excluídos se houver evidência de anemia hemolítica autoimune manifestada como contagem corrigida de reticulócitos > 2% com teste de Coombs positivo ou mais de 50% de bilirrubina indireta;
    • Creatinina sérica > 1,5 × limite superior do normal;
    • Bicarbonato (sangue venoso) < 22 mEq/L;
    • Parâmetros de coagulação anormais (tempo de protrombina-razão normalizada internacional > 1,5 ou tempo de tromboplastina parcial ativada > 40 segundos);
    • Nível de hemoglobina < 8,0 g/dL (somente para mieloma múltiplo, linfoma não-hodgkin ou linfoma de hodgkin);
    • Contagem de plaquetas < 25.000 /μL (somente para mieloma múltiplo, linfoma não-hodgkin ou linfoma de hodgkin);
18. Anemia clinicamente significativa conhecida devido a deficiências de ferro, vitamina B12 ou folato, anemia hemolítica autoimune ou hereditária ou sangramento gastrointestinal;
19. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico cerebral transitório dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo;
20. Doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar ou outra doença respiratória grave;
21. Cirrose hepática ou outra doença hepática moderada a grave;
22. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita à azacitidina ou manitol;
23. Mulheres grávidas ou amamentando;
24. Qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo;
25. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo;
26. Qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.