Fas 1-studie av CC-486 i japanska försökspersoner med hematologiska neoplasmer

Inklusionskriterier:

• 1. Arton års ålder till 80 år vid tidpunkten för undertecknandet av dokumentet för informerat samtycke; 2. Förstå och frivilligt underteckna ett informerat samtycke innan några studierelaterade bedömningar och/eller procedurer genomförs; 3. Kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav; 4. Har en dokumenterad diagnos på något av följande:

  • Myelodysplastiska syndrom eller kronisk myelomonocytisk leukemi (baserat på en benmärgsaspirat eller benmärgsbiopsi) eller;
  • Akut myeloid leukemi (baserad på benmärgsaspirat eller benmärgsbiopsi), begränsad till de patienter för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva eller;
  • Multipelt myelom, begränsat till de patienter för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva eller;
  • Non-Hodgkin-lymfom eller Hodgkin-lymfom, begränsat till de patienter för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva; 5. Endast för personer med myelodysplastiska syndrom, ha minst ett av följande:
  • Hemoglobinnivå ≤ 9,0 g/dL;
  • Trombocytantal ≤ 75 000 /μL;
  • Transfusionsberoende för röda blodkroppar enligt definitionen:
• Genomsnittligt behov av transfusion av röda blodkroppar på ≥ 4 enheter per 28 dagar bekräftat i minst 84 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Hemoglobinnivåerna inom 7 dagar före administrering av en transfusion av röda blodkroppar måste vara ≤ 9,0 g/dL för att transfusionen ska räknas mot röda blodkroppstransfusionsberoende status. Transfusioner av röda blodkroppar som administreras när hemoglobinnivåerna var > 9,0 g/dL och/eller transfusioner av röda blodkroppar som administreras för elektiv kirurgi kommer inte att kvalificeras som en nödvändig transfusion i syfte att ge bevis på röda blodkroppars transfusionsberoende status. Observera att 4 enheter röda blodkroppar i Japan motsvarar 2 enheter röda blodkroppar utanför Japan;

• Inga på varandra följande 42 dagar som är transfusionsfria från röda blodkroppar under de 84 dagarna innan studiebehandlingen påbörjas;

  • Trombocyttransfusionsberoende enligt definitionen av:

• Ha minst två separata blodplättstransfusionsepisoder under 56 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Trombocyttransfusioner som administreras för elektiv kirurgi kommer inte att kvalificeras som en nödvändig transfusion i syfte att bevisa trombocyttransfusionsberoende status;

• Inga på varandra följande 28 dagar som är blodplättstransfusionsfria under de 56 dagarna innan studiebehandlingen påbörjas; 6. Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på 0 eller 1; 7. Kvinnor i fertil ålder (FCBP: en sexuellt mogen kvinna som: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller 2) inte har varit naturligt postmenopausala [dvs amenorré efter cancerbehandling utesluter inte fertilitet] under minst 24 månader i följd [dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd]) måste:

  • Gå med på att använda minst två effektiva preventivmetoder (oralt, injicerbart eller implanterbart hormonellt preventivmedel; tubal ligering; intrauterin enhet; barriärpreventivmedel med spermiedödande medel; eller vasektomiserad partner; injicerbara och implanterbara hormonella preventivmedel har inte godkänts i Japan i mars 2013) under hela studien och i 3 månader efter den sista dosen av oral azacitidin och;
  • Har ett negativt serumgraviditetstest (känslighet på minst 25 mIU/ml) vid screening och;
  • Har ett negativt uringraviditetstest inom 72 timmar innan studiebehandlingen påbörjas (observera att screening-serumgraviditetstestet kan användas som test innan studiebehandlingen påbörjas om det utförs inom 72 timmars tidsram); 8. Manliga försökspersoner med en kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda minst två läkare-godkända preventivmedel under studiens gång och bör undvika att bli far till ett barn under studiens gång och i 3 månader efter den sista dosen av studera läkemedel.

Exklusions kriterier:

1. Hypoplastiska myelodysplastiska syndrom definieras som benmärgscellularitet på < 20 %;
2. Atypisk kronisk myeloisk leukemi och oklassificerbara myeloproliferativa neoplasmer. Försökspersoner med ett antal vita blodkroppar ≥ 12 000/μL måste uteslutas (för försökspersoner med akut myeloisk leukemi: försökspersoner med ett antal vita blodkroppar ≥ 15 000/μL måste uteslutas, och för försökspersoner med kronisk myelomonocytisk leukemi: patienter med antal vita blodkroppar ≥ 20 000/μL måste uteslutas);
3. Aktivt lymfom i centrala nervsystemet såvida inte patienten tidigare har behandlats och förblir asymtomatisk i 3 månader;
4. Torr benmärgsaspiration på grund av myelofibros och/eller myelofibros åtföljd av splenomegali;
5. Andel neoplasmceller i benmärg mer än 50%;
6. Tidigare behandling med azacitidin eller annat hypometylerande medel som avbröts på grund av biverkningar relaterade till den behandlingen, förutom biverkningar relaterade till topikala reaktioner relaterade till injektion av azacitidin;
7. Tidigare allogen eller autolog stamcellstransplantation;
8. Historik av inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit), celiaki (dvs. sprue), tidigare gastrectomy eller övre tarmborttagning, eller någon annan gastrointestinal störning eller defekt som skulle störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av studieläkemedlet och/eller predisponera försökspersonen för en ökad risk för gastrointestinal toxicitet;
9. Trombocytopeni sekundärt till andra möjliga orsaker, inklusive medicin(er), medfödd(er), immun(er)(t.ex. idiopatisk trombocytopen purpura [ITP]) eller mikrovaskulär(er)(t.ex. disseminerad intravaskulär koagulation, hemolytisk uremisk syndrom, trombotisk trombocytopen purpura);
10. Behandling med någon anticancerterapi (standard eller undersökning) inom de föregående 21 dagarna före den första dosen av studieläkemedlet eller mindre än fullständig återhämtning (CTCAE grad 1) från de kliniskt signifikanta toxiska effekterna av den behandlingen. Behandling med hydroxiurea under de senaste 28 dagarna före den första dosen av studieläkemedlet måste uteslutas;
11. Samtidig användning av kortikosteroider, med undantag för försökspersoner på en stabil eller minskande dos i minst 1 vecka innan studiebehandling påbörjas för andra medicinska tillstånd än primära sjukdomar. Lokal användning av kortikosteroider är tillåten oavsett dos

12. Tidigare maligniteter, andra än myelodysplastiska syndrom, kronisk myelomonocytisk leukemi, akut myeloid leukemi, multipelt myelom, non-hodgkin lymfom eller hodgkin lymfom, om inte patienten har varit fri från sjukdomen i ≥ 3 år. Undantag inkluderar följande:

    • Basal- eller skivepitelcancer i huden;
    • Karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet;
    • Oavsiktliga histologiska fynd av prostatacancer (tumörnoder metastas [TNM] stadium av T1a N0M0 eller T1b N0M0);
    • Magcancer i tidigt stadium lämplig för endoskopisk mukosal resektion eller endoskopisk submukosal dissektion;

13. Betydande aktiv hjärtsjukdom under de senaste 6 månaderna, inklusive:

    • New York Heart Association (NYHA) klass III-IV hjärtsvikt;
    • Instabil angina eller angina som kräver kirurgisk eller medicinsk intervention;
    • Hjärtinfarkt;
14. Okontrollerad systemisk svamp-, bakterie- eller virusinfektion (definierad som pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika, antiviral terapi och/eller annan behandling);
15. Känd positivitet för humant immunbristvirus (HIV) (t.ex. patienter som får antiretroviral terapi för HIV-sjukdom);
16. Hepatit Bs (HBs) antigenpositiv, eller hepatit C virus (HCV) antikroppspositiv. Om HBc-antikropp och/eller HBs-antikropp är positiv även om HBs-antigennegativ, bör ett DNA-test för hepatit B-virus (HBV) utföras och om det är positivt kommer försökspersonen att exkluderas;

17. Någon av följande laboratorieavvikelser:

    • Absolut antal neutrofiler < 1 000/μL (förutom för patienter med akut myeloid leukemi);
    • Serum glutaminsyra oxaloättiksyra transaminas/aspartat transaminas eller serum glutamin pyruvat transaminas/alanin transaminas > 2,5 × övre normalgräns;
    • Serumbilirubin > 1,5 × övre normalgräns. Höga nivåer är acceptabla om dessa kan hänföras till aktiv destruktion av röda blodkroppsprekursorer i benmärgen (dvs ineffektiv erytropoes). Försökspersoner exkluderas om det finns tecken på autoimmun hemolytisk anemi manifesterad som ett korrigerat retikulocytantal på > 2 % med antingen ett positivt Coombs-test eller över 50 % av indirekt bilirubin;
    • Serumkreatinin > 1,5 × övre normalgräns;
    • Bikarbonat (venöst blod) < 22 mEq/L;
    • Onormala koagulationsparametrar (protrombintid-internationellt normaliserat förhållande > 1,5 eller aktiverad partiell tromboplastintid > 40 sekunder);
    • Hemoglobinnivå < 8,0 g/dL (endast för multipelt myelom, non-hodgkin lymfom eller hodgkin lymfom);
    • Trombocytantal < 25 000 /μL (endast för multipelt myelom, non-hodgkin lymfom eller hodgkin lymfom);
18. Känd kliniskt signifikant anemi på grund av järn-, vitamin B12- eller folatbrist, eller autoimmun eller ärftlig hemolytisk anemi, eller gastrointestinal blödning;
19. Anamnes på cerebrovaskulär olycka eller övergående cerebral ischemisk attack inom 6 månader innan studiebehandling påbörjas;
20. Interstitiell lungsjukdom, lungfibros eller annan allvarlig andningssjukdom;
21. levercirros eller annan måttlig till svår leversjukdom;
22. Känd eller misstänkt överkänslighet mot azacitidin eller mannitol;
23. Gravida eller ammande kvinnor;
24. Alla betydande medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra försökspersonen från att delta i studien;
25. Alla tillstånd inklusive förekomsten av laboratorieavvikelser som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien;
26. Alla tillstånd som förvirrar förmågan att tolka data från studien.