Faza 1 badania CC-486 u japońskich pacjentów z nowotworami hematologicznymi

Kryteria przyjęcia:

• 1. od osiemnastego do osiemdziesiątego roku życia w chwili podpisania dokumentu świadomej zgody; 2. Zrozumieć i dobrowolnie podpisać dokument świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen i/lub procedur związanych z badaniem; 3. Potrafi przestrzegać harmonogramu wizyty studyjnej i innych wymagań protokołu; 4. Mieć udokumentowaną diagnozę jednego z poniższych:

  • Zespoły mielodysplastyczne lub Przewlekła białaczka mielomonocytowa (na podstawie aspiratu szpiku kostnego lub biopsji szpiku kostnego) lub;
  • ostra białaczka szpikowa (na podstawie aspiratu szpiku kostnego lub biopsji szpiku kostnego), ograniczona do osób, u których nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są już skuteczne;
  • szpiczaka mnogiego, ograniczonego do osób, u których standardowe środki lecznicze lub paliatywne nie istnieją lub nie są już skuteczne;
  • Chłoniak nieziarniczy lub chłoniak Hodgkina, ograniczony do osób, u których nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne; 5. Tylko u osób z zespołami mielodysplastycznymi należy mieć co najmniej jedno z poniższych:
  • poziom hemoglobiny ≤ 9,0 g/dl;
  • liczba płytek krwi ≤ 75 000 /μl;
  • Zależne od transfuzji krwinek czerwonych, zdefiniowane przez:
• Średnie zapotrzebowanie na transfuzję czerwonych krwinek wynoszące ≥ 4 jednostki na 28 dni potwierdzone przez co najmniej 84 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Poziom hemoglobiny w ciągu 7 dni przed podaniem transfuzji krwinek czerwonych musi wynosić ≤ 9,0 g/dl, aby transfuzja została zaliczona do statusu zależnego od transfuzji krwinek czerwonych. Transfuzje krwinek czerwonych podawane, gdy poziom hemoglobiny wynosił > 9,0 g/dl i/lub transfuzje krwinek czerwonych podawane w ramach planowego zabiegu chirurgicznego nie kwalifikują się jako transfuzje wymagane w celu udowodnienia statusu zależnego od transfuzji krwinek czerwonych. Należy zauważyć, że 4 jednostki krwinek czerwonych w Japonii odpowiadają 2 jednostkom krwinek czerwonych poza Japonią;

• Żadnych kolejnych 42 dni bez transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 84 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia w ramach badania;

  • Zależne od transfuzji płytek krwi, zdefiniowane przez:

• Mieć co najmniej dwa oddzielne epizody transfuzji płytek krwi w ciągu 56 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Transfuzje płytek krwi podawane w ramach planowej operacji nie kwalifikują się jako transfuzje wymagane w celu udowodnienia statusu zależnego od transfuzji płytek krwi;

• Brak kolejnych 28 dni bez transfuzji płytek krwi w ciągu 56 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia w ramach badania; 6. Stan sprawności Grupy Wschodniej Spółdzielni Onkologicznej 0 lub 1; 7. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP: dojrzała seksualnie kobieta, która: 1) nie przeszła histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników lub 2) nie była naturalnie po menopauzie [tj. brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę] przez co najmniej 24 kolejnych miesięcy [tj. miesiączkowała kiedykolwiek w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy]) musi:

  • Zgodzić się na stosowanie co najmniej dwóch skutecznych metod antykoncepcji (doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepialnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych; podwiązania jajowodów; wkładki wewnątrzmacicznej; mechanicznej antykoncepcji ze środkiem plemnikobójczym; lub partnera po wazektomii; hormonalnych środków antykoncepcyjnych w postaci zastrzyków i wszczepialnych, które nie zostały zatwierdzone w Japonii w marcu 2013) przez cały okres badania oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki doustnej azacytydyny oraz;
  • mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (czułość co najmniej 25 mIU/ml) podczas badania przesiewowego oraz;
  • mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem (należy pamiętać, że przesiewowy test ciążowy z surowicy może być użyty jako test przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem, jeśli zostanie wykonany w ciągu 72 godzin); 8. Uczestnicy płci męskiej, których partnerka może zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej 2 metod antykoncepcji zatwierdzonych przez lekarza przez cały czas trwania badania i powinni unikać ojcostwa w trakcie trwania badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badany lek.

Kryteria wyłączenia:

1. Hipoplastyczne zespoły mielodysplastyczne definiowane jako komórkowość szpiku kostnego < 20%;
2. Nietypowa przewlekła białaczka szpikowa i niesklasyfikowane nowotwory mieloproliferacyjne. Należy wykluczyć pacjentów z liczbą białych krwinek ≥ 12 000/μl (w przypadku pacjentów z ostrą białaczką szpikową: należy wykluczyć pacjentów z liczbą białych krwinek ≥ 15 000/μl, a pacjentów z przewlekłą białaczką mielomonocytową: pacjentów z liczbą białych krwinek ≥ 15 000/μl). 20 000/μl należy wykluczyć);
3. Aktywny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego, chyba że pacjent był wcześniej leczony i pozostaje bezobjawowy przez 3 miesiące;
4. Suchy aspirat szpiku kostnego spowodowany zwłóknieniem szpiku i/lub zwłóknieniem szpiku z towarzyszącym powiększeniem śledziony;
5. Odsetek komórek nowotworowych w szpiku kostnym powyżej 50%;
6. wcześniejsze leczenie azacytydyną lub innym lekiem hipometylującym, które zostało przerwane z powodu zdarzenia niepożądanego związanego z tą terapią, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych związanych z reakcjami miejscowymi związanymi z wstrzyknięciem azacytydyny;
7. Przebyty allogeniczny lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych;
8. Choroba zapalna jelit w wywiadzie (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), celiakia (tj. sprue), przebyta resekcja żołądka lub usunięcie górnego odcinka jelita lub jakiekolwiek inne zaburzenie lub wada żołądkowo-jelitowa, która mogłaby zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badany lek i/lub predysponować osobnika do zwiększonego ryzyka toksyczności żołądkowo-jelitowej;
9. Małopłytkowość wtórna do innych możliwych przyczyn, w tym leków, zaburzeń wrodzonych, zaburzeń immunologicznych (np. idiopatyczna plamica małopłytkowa [ITP]) lub zaburzeń mikronaczyniowych (np. rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zespół zakrzepowej plamicy małopłytkowej);
10. Leczenie jakąkolwiek terapią przeciwnowotworową (standardową lub badaną) w ciągu ostatnich 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub mniej niż całkowity powrót do zdrowia (stopień 1. według CTCAE) po klinicznie istotnych toksycznych skutkach tego leczenia. Należy wykluczyć leczenie hydroksymocznikiem w ciągu ostatnich 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;
11. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów, z wyjątkiem osób otrzymujących stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania w przypadku schorzeń innych niż choroby podstawowe. Miejscowe stosowanie kortykosteroidów jest dozwolone niezależnie od dawki

12. Wcześniejsza historia nowotworów złośliwych, innych niż zespoły mielodysplastyczne, przewlekła białaczka mielomonocytowa, ostra białaczka szpikowa, szpiczak mnogi, chłoniak nieziarniczy lub chłoniak Hodgkina, chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 3 lata. Wyjątki obejmują:

    • Rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry;
    • Rak in situ szyjki macicy lub piersi;
    • Przypadkowe stwierdzenie histologiczne raka gruczołu krokowego (stadium przerzutów do węzłów guza [TNM] w stadium T1a N0M0 lub T1b N0M0);
    • Rak żołądka we wczesnym stadium nadający się do endoskopowej resekcji błony śluzowej lub endoskopowej dysekcji podśluzówkowej;

13. Istotna czynna choroba serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym:

    • zastoinowa niewydolność serca klasy III-IV według New York Heart Association (NYHA);
    • Niestabilna dławica piersiowa lub dusznica bolesna wymagająca interwencji chirurgicznej lub medycznej;
    • zawał mięśnia sercowego;
14. Niekontrolowana ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna lub wirusowa (zdefiniowana jako utrzymujące się objawy przedmiotowe/podmiotowe związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia);
15. Znany pozytywny wynik testu na ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) (np. osobniki otrzymujące terapię przeciwretrowirusową z powodu choroby HIV);
16. Wirusowe zapalenie wątroby typu Bs (HBs) dodatnie lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV). W przypadku, gdy przeciwciała HBc i/lub przeciwciała HBs są dodatnie, nawet jeśli antygen HBs są ujemne, należy wykonać test DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), a jeśli wynik będzie dodatni, pacjent zostanie wykluczony;

17. Każda z następujących nieprawidłowości laboratoryjnych:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów < 1000/μl (z wyjątkiem pacjentów z ostrą białaczką szpikową);
    • Transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa/transaminaza asparaginianowa w surowicy lub transaminaza glutaminowo-pirogronianowa/aminaza alaninowa w surowicy > 2,5 × górna granica normy;
    • Stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 × górna granica normy. Wysokie poziomy są dopuszczalne, jeśli można je przypisać niszczeniu aktywnych prekursorów krwinek czerwonych w szpiku kostnym (tj. nieefektywnej erytropoezie). Pacjenci są wykluczani, jeśli istnieją dowody na autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną objawiającą się skorygowaną liczbą retikulocytów > 2% z dodatnim wynikiem testu Coombsa lub ponad 50% bilirubiny pośredniej;
    • Kreatynina w surowicy > 1,5 × górna granica normy;
    • Wodorowęglany (krew żylna) < 22 mEq/L;
    • Nieprawidłowe parametry krzepnięcia (czas protrombinowy-międzynarodowy współczynnik znormalizowany > 1,5 lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji > 40 sekund);
    • Stężenie hemoglobiny < 8,0 g/dl (tylko dla szpiczaka mnogiego, chłoniaka nieziarniczego lub chłoniaka Hodgkina);
    • Liczba płytek krwi < 25 000 /μl (tylko w przypadku szpiczaka mnogiego, chłoniaka nieziarniczego lub chłoniaka Hodgkina);
18. Znana klinicznie istotna niedokrwistość spowodowana niedoborem żelaza, witaminy B12 lub kwasu foliowego lub autoimmunologiczna lub dziedziczna niedokrwistość hemolityczna lub krwawienie z przewodu pokarmowego;
19. Historia incydentu naczyniowo-mózgowego lub przemijającego ataku niedokrwiennego mózgu w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania;
20. Śródmiąższowa choroba płuc, zwłóknienie płuc lub inna ciężka choroba układu oddechowego;
21. marskość wątroby lub inna umiarkowana do ciężkiej choroba wątroby;
22. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na azacytydynę lub mannitol;
23. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
24. Jakikolwiek istotny stan medyczny, nieprawidłowości laboratoryjne lub choroba psychiczna, które uniemożliwiłyby uczestnikowi udział w badaniu;
25. Każdy stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby on uczestniczyć w badaniu;
26. Każdy stan, który utrudnia interpretację danych z badania.