Фаза 1 исследования CC-486 у японских субъектов с гематологическими новообразованиями

Критерии включения:

• 1. Возраст от восемнадцати до 80 лет на момент подписания документа об информированном согласии; 2. понимать и добровольно подписывать документ об информированном согласии до проведения любых оценок и/или процедур, связанных с исследованием; 3. Способен соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола; 4. Иметь документально подтвержденный диагноз одного из следующих заболеваний:

  • Миелодиспластические синдромы или Хронический миеломоноцитарный лейкоз (на основании аспирата костного мозга или биопсии костного мозга) или;
  • Острый миелоидный лейкоз (на основании аспирата костного мозга или биопсии костного мозга), ограниченный теми субъектами, для которых стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны;
  • Множественная миелома, ограниченная теми субъектами, для которых стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны;
  • Неходжкинская лимфома или лимфома Ходжкина, ограниченная теми субъектами, для которых стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны; 5. Только для субъектов с миелодиспластическими синдромами иметь хотя бы одно из следующего:
  • Уровень гемоглобина ≤ 9,0 г/дл;
  • Количество тромбоцитов ≤ 75 000/мкл;
  • Зависимость от переливания эритроцитов определяется по:
• Средняя потребность в переливании эритроцитарной массы ≥ 4 единиц за 28 дней подтверждена как минимум за 84 дня до начала исследуемого лечения. Уровни гемоглобина в течение 7 дней до переливания эритроцитарной массы должны быть ≤ 9,0 г/дл, чтобы переливание было засчитано в статус зависимости от переливания эритроцитарной массы. Переливание эритроцитарной массы, проводимое при уровне гемоглобина > 9,0 г/дл, и/или переливание эритроцитарной массы, проводимое при плановом хирургическом вмешательстве, не будет квалифицироваться как обязательное переливание с целью подтверждения статуса, зависящего от переливания эритроцитарной массы. Обратите внимание, что 4 единицы эритроцита в Японии эквивалентны 2 единицам эритроцита за пределами Японии;

• Отсутствие последовательных 42 дней без переливания эритроцитов в течение 84 дней до начала исследуемого лечения;

  • Зависимость от переливания тромбоцитов, как определено:

• Иметь как минимум два отдельных эпизода переливания тромбоцитов в течение 56 дней до начала исследуемого лечения. Переливание тромбоцитов, проводимое для плановой хирургии, не будет квалифицироваться как необходимое переливание с целью предоставления доказательства статуса, зависящего от переливания тромбоцитов;

• Нет последовательных 28 дней без переливания тромбоцитов в течение 56 дней до начала исследуемого лечения; 6. Статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1; 7. Женщины детородного возраста (FCBP: половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или 2) не находилась в естественной постменопаузе [т. 24 месяца подряд [т.е. у него были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд]) должны:

  • Согласитесь использовать по крайней мере два эффективных метода контрацепции (оральные, инъекционные или имплантируемые гормональные контрацептивы, перевязка маточных труб, внутриматочные средства, барьерные контрацептивы со спермицидами или вазэктомия партнера; инъекционные и имплантируемые гормональные контрацептивы не были одобрены в Японии по состоянию на март 2013) на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы перорального азацитидина и;
  • Иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) при скрининге и;
  • иметь отрицательный результат анализа мочи на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения (обратите внимание, что скрининговый сывороточный тест на беременность можно использовать в качестве теста до начала исследуемого лечения, если он проводится в течение 72 часов); 8. Субъекты мужского пола, имеющие партнершу детородного возраста, должны согласиться использовать не менее 2 одобренных врачом методов контрацепции на протяжении всего исследования и избегать зачатия ребенка в ходе исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата. изучить препарат.

Критерий исключения:

1. Гипопластические миелодиспластические синдромы, определяемые как клеточность костного мозга <20%;
2. Атипичный хронический миелоидный лейкоз и неклассифицируемые миелопролиферативные новообразования. Субъекты с количеством лейкоцитов ≥ 12 000/мкл должны быть исключены (для субъектов с острым миелоидным лейкозом: должны быть исключены субъекты с количеством лейкоцитов ≥ 15 000/мкл, а для субъектов с хроническим миеломоноцитарным лейкозом: субъекты с количеством лейкоцитов ≥ 20 000/мкл необходимо исключить);
3. Активная лимфома центральной нервной системы, если субъект ранее не лечился и не остается бессимптомным в течение 3 месяцев;
4. Сухой аспиратор костного мозга из-за миелофиброза и/или миелофиброза, сопровождающегося спленомегалией;
5. Процент клеток новообразования в костном мозге более 50%;
6. предшествующее лечение азацитидином или другим гипометилирующим агентом, которое было прекращено из-за нежелательных явлений, связанных с этой терапией, за исключением побочных явлений, связанных с местными реакциями, связанными с инъекцией азацитидина;
7. Предшествующая аллогенная или аутологическая трансплантация стволовых клеток;
8. Воспалительные заболевания кишечника в анамнезе (например, болезнь Крона, язвенный колит), глютеновая болезнь (например, спру), предшествующая гастрэктомия или удаление верхних отделов кишечника или любые другие желудочно-кишечные расстройства или дефекты, которые могут препятствовать всасыванию, распределению, метаболизму или экскреции исследуемого препарата и/или предрасполагают субъекта к повышенному риску желудочно-кишечной токсичности;
9. Тромбоцитопения, вторичная по отношению к другим возможным причинам, включая лекарственные препараты, врожденные нарушения, нарушения иммунитета (например, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура [ИТП]) или микрососудистые нарушения (например, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, гемолитическая уремия). синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура);
10. Лечение любой противоопухолевой терапией (стандартной или экспериментальной) в течение предшествующих 21 дней до первой дозы исследуемого препарата или менее чем полное восстановление (степень 1 по CTCAE) от клинически значимых токсических эффектов этого лечения. Лечение гидроксимочевиной в течение предшествующих 28 дней до первой дозы исследуемого препарата должно быть исключено;
11. Одновременное использование кортикостероидов, за исключением субъектов, получающих стабильную или уменьшающуюся дозу в течение как минимум 1 недели до начала исследуемого лечения по поводу медицинских состояний, отличных от основных заболеваний. Местное применение кортикостероидов разрешено независимо от дозы.

12. Злокачественные новообразования в анамнезе, кроме миелодиспластических синдромов, хронического миеломоноцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы или лимфомы Ходжкина, за исключением случаев, когда у субъекта не было заболевания в течение ≥ 3 лет. Исключения включают следующее:

    • Базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи;
    • Карцинома in situ шейки матки или молочной железы;
    • Случайная гистологическая находка рака предстательной железы (метастазы в опухолевые узлы [TNM] стадии T1a N0M0 или T1b N0M0);
    • Ранняя стадия рака желудка, подходящая для эндоскопической резекции слизистой оболочки или эндоскопической подслизистой диссекции;

13. Значительное активное сердечное заболевание в течение предшествующих 6 месяцев, в том числе:

    • застойная сердечная недостаточность класса III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
    • Нестабильная стенокардия или стенокардия, требующая хирургического или медикаментозного вмешательства;
    • Инфаркт миокарда;
14. Неконтролируемая системная грибковая, бактериальная или вирусная инфекция (определяемая как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию и/или другое лечение);
15. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (например, субъекты, получающие антиретровирусную терапию по поводу ВИЧ-инфекции);
16. Антиген-позитивный гепатит Bs (HBs) или антиген-положительный вирус гепатита C (HCV). В случае положительного результата на антитела к HBc и/или антитела к HBs, даже если отрицательный антиген HBs, следует провести анализ ДНК вируса гепатита В (HBV), и в случае положительного результата субъект будет исключен;

17. Любая из следующих лабораторных аномалий:

    • Абсолютное количество нейтрофилов < 1000/мкл (за исключением пациентов с острым миелоидным лейкозом);
    • Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза/аспартатаминотрансфераза или сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза/аланинтрансаминаза > 2,5 × верхняя граница нормы;
    • Билирубин сыворотки > 1,5 × верхняя граница нормы. Высокие уровни приемлемы, если их можно объяснить активным разрушением предшественников эритроцитов в костном мозге (т. е. неэффективным эритропоэзом). Субъектов исключают, если есть признаки аутоиммунной гемолитической анемии, проявляющиеся в виде скорректированного количества ретикулоцитов > 2% либо при положительном тесте Кумбса, либо при более чем 50% непрямого билирубина;
    • креатинин сыворотки > 1,5 × верхняя граница нормы;
    • Бикарбонат (венозная кровь) < 22 мЭкв/л;
    • Аномальные параметры коагуляции (протромбиновое время-международное нормализованное отношение > 1,5 или активированное частичное тромбопластиновое время > 40 секунд);
    • Уровень гемоглобина < 8,0 г/дл (только для множественной миеломы, неходжкинской лимфомы или лимфомы Ходжкина);
    • Количество тромбоцитов < 25 000/мкл (только для множественной миеломы, неходжкинской лимфомы или лимфомы Ходжкина);
18. Известная клинически значимая анемия из-за дефицита железа, витамина B12 или фолиевой кислоты, аутоиммунная или наследственная гемолитическая анемия или желудочно-кишечное кровотечение;
19. История нарушения мозгового кровообращения или транзиторной церебральной ишемической атаки в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения;
20. интерстициальное заболевание легких, легочный фиброз или другое тяжелое респираторное заболевание;
21. Цирроз печени или другое среднетяжелое или тяжелое заболевание печени;
22. Известная или подозреваемая гиперчувствительность к азацитидину или манниту;
23. беременные или кормящие женщины;
24. Любое серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые могут помешать субъекту участвовать в исследовании;
25. Любое состояние, включая наличие лабораторных отклонений, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании;
26. Любое состояние, которое мешает способности интерпретировать данные исследования.