Étude de phase 1 du CC-486 chez des sujets japonais atteints de néoplasmes hématologiques

Critère d'intégration:

• 1. Être âgé de dix-huit ans à 80 ans au moment de la signature du document de consentement éclairé ; 2. Comprendre et signer volontairement un document de consentement éclairé avant toute évaluation et/ou procédure liée à l'étude en cours ; 3. Capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole ; 4. Avoir un diagnostic documenté de l'un des éléments suivants :

  • Syndromes myélodysplasiques ou leucémie myélomonocytaire chronique (sur la base d'un prélèvement de moelle osseuse ou d'une biopsie de moelle osseuse) ou ;
  • Leucémie myéloïde aiguë (sur la base d'un prélèvement de moelle osseuse ou d'une biopsie de moelle osseuse), limitée aux sujets pour lesquels les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces ou ;
  • Myélome multiple, limité aux sujets pour lesquels les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces ou ;
  • Lymphome non hodgkinien ou lymphome de Hodgkin, limité aux sujets pour lesquels les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces ; 5. Pour les sujets atteints de syndromes myélodysplasiques uniquement, avoir au moins l'un des éléments suivants :
  • Taux d'hémoglobine ≤ 9,0 g/dL ;
  • Numération plaquettaire ≤ 75 000 /μL ;
  • Dépendant de la transfusion de globules rouges tel que défini par :
• Besoin moyen de transfusion de globules rouges de ≥ 4 unités par 28 jours confirmé pendant un minimum de 84 jours avant le début du traitement à l'étude. Les taux d'hémoglobine dans les 7 jours précédant l'administration d'une transfusion de globules rouges doivent être ≤ 9,0 g/dL pour que la transfusion soit comptabilisée dans le statut de dépendance à la transfusion de globules rouges. Les transfusions de globules rouges administrées lorsque les taux d'hémoglobine étaient > 9,0 g/dL et/ou les transfusions de globules rouges administrées pour une chirurgie élective ne seront pas considérées comme une transfusion requise aux fins de fournir la preuve du statut de dépendance aux transfusions de globules rouges. Notez que 4 unités de globules rouges au Japon équivaut à 2 unités de globules rouges en dehors du Japon ;

• Pas de 42 jours consécutifs sans transfusion de globules rouges au cours des 84 jours précédant le début du traitement à l'étude ;

  • Dépendant de la transfusion plaquettaire tel que défini par :

• Avoir au moins deux épisodes distincts de transfusion de plaquettes au cours des 56 jours précédant le début du traitement à l'étude. Les transfusions de plaquettes administrées pour une chirurgie élective ne seront pas considérées comme une transfusion requise dans le but de fournir la preuve d'un statut de dépendance aux transfusions de plaquettes ;

• Pas de 28 jours consécutifs sans transfusion de plaquettes au cours des 56 jours précédant le début du traitement à l'étude ; 6. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 ; 7. Les femmes en âge de procréer (FCBP : une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée [c'est-à-dire que l'aménorrhée à la suite d'un traitement contre le cancer n'exclut pas le potentiel de procréer] depuis au moins 24 mois consécutifs [c'est-à-dire, a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents]) doit :

  • Accepter d'utiliser au moins deux méthodes contraceptives efficaces (contraceptif hormonal oral, injectable ou implantable ; ligature des trompes ; dispositif intra-utérin ; contraceptif barrière avec spermicide ; ou partenaire vasectomisé ; les contraceptifs hormonaux injectables et implantables n'ont pas été approuvés au Japon en mars 2013) tout au long de l'étude, et pendant 3 mois après la dernière dose d'azacitidine orale et ;
  • Avoir un test de grossesse sérique négatif (sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) lors du dépistage et ;
  • Avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement de l'étude (notez que le test de grossesse sérique de dépistage peut être utilisé comme test avant le début du traitement de l'étude s'il est effectué dans le délai de 72 heures) ; 8. Les sujets masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser au moins 2 méthodes contraceptives approuvées par un médecin tout au long de l'étude et doivent éviter de concevoir un enfant au cours de l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Syndromes myélodysplasiques hypoplasiques définis par une cellularité de la moelle osseuse < 20 % ;
2. Leucémie myéloïde chronique atypique et tumeurs myéloprolifératives inclassables. Les sujets dont le nombre de globules blancs est ≥ 12 000/μL doivent être exclus (pour les sujets atteints de leucémie myéloïde aiguë : les sujets dont le nombre de globules blancs est ≥ 15 000/μL doivent être exclus, et pour les sujets atteints de leucémie myélomonocytaire chronique : les sujets dont le nombre de globules blancs est ≥ 20 000/μL doit être exclu) ;
3. Lymphome actif du système nerveux central, sauf si le sujet a déjà été traité et reste asymptomatique pendant 3 mois ;
4. Ponction sèche de moelle osseuse due à une myélofibrose et/ou une myélofibrose accompagnée d'une splénomégalie ;
5. Pourcentage de cellules néoplasmiques dans la moelle osseuse supérieur à 50 % ;
6. Traitement antérieur par l'azacitidine ou un autre agent hypométhylant qui a été interrompu en raison d'un événement indésirable lié à ce traitement, à l'exception des événements indésirables liés à des réactions topiques liées à l'injection d'azacitidine ;
7. Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou autologues ;
8. Antécédents de maladie intestinale inflammatoire (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse), de maladie cœliaque (c.-à-d., sprue), de gastrectomie antérieure ou d'ablation de l'intestin supérieur, ou de tout autre trouble ou défaut gastro-intestinal susceptible d'interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de le médicament à l'étude et/ou prédisposer le sujet à un risque accru de toxicité gastro-intestinale ;
9. Thrombocytopénie secondaire à d'autres causes possibles, y compris des médicaments, des troubles congénitaux, des troubles immunitaires (p. ex., purpura thrombocytopénique idiopathique [PTI]) ou des troubles microvasculaires (p. ex., coagulation intravasculaire disséminée, hémolytique et urémique syndrome, purpura thrombocytopénique thrombotique);
10. Traitement avec tout traitement anticancéreux (standard ou expérimental) dans les 21 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou récupération moins que complète (grade CTCAE 1) des effets toxiques cliniquement significatifs de ce traitement. Le traitement par hydroxyurée au cours des 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude doit être exclu ;
11. Utilisation concomitante de corticostéroïdes, sauf pour les sujets recevant une dose stable ou décroissante pendant au moins 1 semaine avant le début du traitement à l'étude pour des affections médicales autres que les maladies primaires. L'utilisation topique de corticostéroïdes est autorisée quelle que soit la dose

12. Antécédents de tumeurs malignes autres que les syndromes myélodysplasiques, la leucémie myélomonocytaire chronique, la leucémie myéloïde aiguë, le myélome multiple, le lymphome non hodgkinien ou le lymphome hodgkinien, à moins que le sujet n'ait été indemne de la maladie depuis ≥ 3 ans. Les exceptions incluent ce qui suit :

    • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ;
    • Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein ;
    • Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (stade de métastases ganglionnaires [TNM] de T1a N0M0 ou T1b N0M0);
    • Cancer gastrique de stade précoce adapté à la résection endoscopique de la muqueuse ou à la dissection endoscopique de la sous-muqueuse ;

13. Maladie cardiaque active importante au cours des 6 derniers mois, y compris :

    • Insuffisance cardiaque congestive de classe III-IV de la New York Heart Association (NYHA);
    • Angor instable ou angor nécessitant une intervention chirurgicale ou médicale ;
    • Infarctus du myocarde;
14. Infection fongique, bactérienne ou virale systémique non contrôlée (définie comme des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés, une thérapie antivirale et/ou un autre traitement) ;
15. Positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (p. ex., sujets qui reçoivent un traitement antirétroviral pour l'infection par le VIH) ;
16. Antigène de l'hépatite B (HBs) ou anticorps du virus de l'hépatite C (VHC). Dans le cas où l'anticorps HBc et/ou l'anticorps HBs est positif même si l'antigène HBs est négatif, un test ADN du virus de l'hépatite B (VHB) doit être effectué et s'il est positif, le sujet sera exclu ;

17. L'une des anomalies de laboratoire suivantes :

    • Nombre absolu de neutrophiles < 1 000/μL (sauf pour les sujets atteints de leucémie myéloïde aiguë) ;
    • Transaminase glutamique oxaloacétique sérique/aspartate transaminase ou glutamique pyruvate transaminase/alanine transaminase sérique > 2,5 × limite supérieure de la normale ;
    • Bilirubine sérique > 1,5 × limite supérieure de la normale. Des taux élevés sont acceptables s'ils peuvent être attribués à la destruction active des précurseurs des globules rouges dans la moelle osseuse (c'est-à-dire une érythropoïèse inefficace). Les sujets sont exclus s'il existe des signes d'anémie hémolytique auto-immune se manifestant par un nombre corrigé de réticulocytes > 2 % avec un test de Coombs positif ou plus de 50 % de bilirubine indirecte ;
    • Créatinine sérique > 1,5 × limite supérieure de la normale ;
    • Bicarbonate (sang veineux) < 22 mEq/L ;
    • Paramètres de coagulation anormaux (temps de prothrombine-rapport international normalisé > 1,5 ou temps de thromboplastine partielle activée > 40 secondes) ;
    • Taux d'hémoglobine < 8,0 g/dL (pour le myélome multiple, le lymphome non hodgkinien ou le lymphome hodgkinien uniquement) ;
    • Numération plaquettaire < 25 000/μL (uniquement pour le myélome multiple, le lymphome non hodgkinien ou le lymphome hodgkinien) ;
18. Anémie cliniquement significative connue due à une carence en fer, en vitamine B12 ou en folate, ou anémie hémolytique auto-immune ou héréditaire, ou saignement gastro-intestinal ;
19. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique cérébral transitoire dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ;
20. Maladie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire ou autre maladie respiratoire grave ;
21. Cirrhose hépatique ou autre maladie hépatique modérée à sévère ;
22. Hypersensibilité connue ou suspectée à l'azacitidine ou au mannitol ;
23. Femmes enceintes ou allaitantes ;
24. Toute condition médicale importante, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude ;
25. Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude ;
26. Toute condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude.