Fase 1-studie av CC-486 i japanske personer med hematologiske neoplasmer

Inklusjonskriterier:

• 1. 18 år til 80 år på tidspunktet for undertegning av det informerte samtykkedokumentet; 2. Forstå og frivillig signere et informert samtykkedokument før eventuelle studierelaterte vurderinger og/eller prosedyrer utføres; 3. i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav; 4. Ha en dokumentert diagnose av ett av følgende:

  • Myelodysplastiske syndromer eller kronisk myelomonocytisk leukemi (basert på en benmargsaspirat eller benmargsbiopsi) eller;
  • Akutt myeloid leukemi (basert på et benmargsaspirat eller benmargsbiopsi), begrenset til de individene for hvem standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive eller;
  • Multippelt myelom, begrenset til de individene for hvem standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive eller;
  • Non-Hodgkin-lymfom eller Hodgkin-lymfom, begrenset til de forsøkspersonene som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for; 5. Kun for personer med myelodysplastiske syndromer, ha minst ett av følgende:
  • Hemoglobinnivå ≤ 9,0 g/dL;
  • Blodplateantall ≤ 75 000 /μL;
  • Transfusjonsavhengig av røde blodlegemer som definert av:
• Gjennomsnittlig transfusjonsbehov for røde blodlegemer på ≥ 4 enheter per 28 dager bekreftet i minimum 84 dager før start av studiebehandling. Hemoglobinnivåer innen 7 dager før administrering av en transfusjon av røde blodlegemer må være ≤ 9,0 g/dL for at transfusjonen skal telles mot transfusjonsavhengig status for røde blodlegemer. Transfusjoner av røde blodlegemer administrert når hemoglobinnivået var > 9,0 g/dL og/eller transfusjoner av røde blodlegemer administrert for elektiv kirurgi vil ikke kvalifisere som en nødvendig transfusjon med det formål å fremlegge bevis på transfusjonsavhengig status for røde blodlegemer. Merk at 4 enheter røde blodlegemer i Japan tilsvarer 2 enheter røde blodlegemer utenfor Japan;

• Ingen påfølgende 42 dager som er transfusjonsfrie for røde blodlegemer i løpet av de 84 dagene før start av studiebehandling;

  • Blodplatetransfusjonsavhengig som definert av:

• Ha minst to separate blodplatetransfusjonsepisoder i løpet av 56 dager før studiebehandlingen starter. Blodplatetransfusjoner administrert for elektiv kirurgi vil ikke kvalifisere som en nødvendig transfusjon med det formål å gi bevis for blodplatetransfusjonsavhengig status;

• Ingen påfølgende 28 dager som er blodplatetransfusjonsfrie i løpet av de 56 dagene før start av studiebehandling; 6. Eastern Cooperative Oncology Groups ytelsesstatus på 0 eller 1; 7. Kvinner i fertil alder (FCBP: en kjønnsmoden kvinne som: 1) ikke har gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller 2) ikke har vært naturlig postmenopausale [dvs. amenoré etter kreftbehandling utelukker ikke fruktbarhet] i minst 24 påfølgende måneder [dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene]) må:

  • Godta å bruke minst to effektive prevensjonsmetoder (oralt, injiserbart eller implanterbart hormonelt prevensjonsmiddel; tubal ligering; intrauterin enhet; barriereprevensjon med spermicid; eller vasektomisert partner; injiserbare og implanterbare hormonelle prevensjonsmidler har ikke blitt godkjent i Japan i mars 2013) gjennom hele studien, og i 3 måneder etter siste dose av oral azacitidin og;
  • Ha en negativ serumgraviditetstest (sensitivitet på minst 25 mIU/ml) ved screening og;
  • Ta en negativ uringraviditetstest innen 72 timer før start av studiebehandling (merk at screeningsserumgraviditetstesten kan brukes som test før start av studiebehandling hvis den utføres innen 72 timers tidsramme); 8. Mannlige forsøkspersoner med en kvinnelig partner i fertil alder må godta å bruke minst 2 legegodkjente prevensjonsmetoder gjennom hele studien og bør unngå å bli far til et barn i løpet av studien og i 3 måneder etter siste dose av studere stoffet.

Ekskluderingskriterier:

1. Hypoplastiske myelodysplastiske syndromer definert som benmargscellularitet på < 20 %;
2. Atypisk kronisk myeloid leukemi og uklassifiserbare myeloproliferative neoplasmer. Personer med antall hvite blodlegemer ≥ 12 000/μL må ekskluderes (for forsøkspersoner med akutt myeloide leukemi: forsøkspersoner med antall hvite blodlegemer ≥ 15 000/μL må ekskluderes, og for forsøkspersoner med kronisk myelomonocytisk leukemi: forsøkspersoner med hvite blodlegemer 20 000/μL må utelukkes);
3. Aktivt sentralnervesystem lymfom med mindre pasienten har blitt behandlet tidligere og forblir asymptomatisk i 3 måneder;
4. Tørr benmargsaspirasjon på grunn av myelofibrose, og/eller myelofibrose ledsaget av splenomegali;
5. Andel neoplasmaceller i benmarg mer enn 50 %;
6. Tidligere behandling med azacitidin eller annet hypometylerende middel som ble avbrutt på grunn av uønskede hendelser relatert til den behandlingen, bortsett fra uønskede hendelser relatert til lokale reaksjoner relatert til injeksjon av azacitidin;
7. Tidligere allogen eller autolog stamcelletransplantasjon;
8. Anamnese med inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt), cøliaki (dvs. sprue), tidligere gastrectomy eller øvre tarmfjerning, eller andre gastrointestinale lidelser eller defekter som ville forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av studiemedikamentet og/eller disponerer forsøkspersonen for en økt risiko for gastrointestinal toksisitet;
9. Trombocytopeni sekundært til andre mulige årsaker, inkludert medisin(er), medfødt(e) lidelse(r), immunforstyrrelse(r) (f.eks. idiopatisk trombocytopenisk purpura [ITP]) eller mikrovaskulær(e) lidelse(r) (f.eks. disseminert intravaskulær koagulasjon, hemolytisk uremisk syndrom, trombotisk trombocytopenisk purpura);
10. Behandling med kreftbehandling (standard eller undersøkelse) innen de siste 21 dagene før den første dosen av studiemedikamentet eller mindre enn full restitusjon (CTCAE grad 1) fra de klinisk signifikante toksiske effektene av den behandlingen. Behandling med hydroksyurea innen de siste 28 dagene før den første dosen av studiemedikamentet må utelukkes;
11. Samtidig bruk av kortikosteroider, unntatt for personer på en stabil eller avtagende dose i minst 1 uke før start av studiebehandling for andre medisinske tilstander enn primære sykdommer. Lokal bruk av kortikosteroider er tillatt uavhengig av dose

12. Tidligere maligniteter, andre enn myelodysplastiske syndromer, kronisk myelomonocytisk leukemi, akutt myeloid leukemi, multippelt myelom, non-hodgkin lymfom eller hodgkin lymfom, med mindre pasienten har vært fri for sykdommen i ≥ 3 år. Unntak inkluderer følgende:

    • Basal- eller plateepitelkarsinom i huden;
    • Karsinom in situ av livmorhalsen eller brystet;
    • Tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (tumorknutemetastase [TNM] stadium av T1a N0M0 eller T1b N0M0);
    • Magekreft i tidlig stadium egnet for endoskopisk slimhinnereseksjon eller endoskopisk submukosal disseksjon;

13. Betydelig aktiv hjertesykdom i løpet av de siste 6 månedene, inkludert:

    • New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV kongestiv hjertesvikt;
    • Ustabil angina eller angina som krever kirurgisk eller medisinsk intervensjon;
    • Hjerteinfarkt;
14. Ukontrollert systemisk sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon (definert som pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika, antiviral terapi og/eller annen behandling);
15. Kjent positivitet med humant immunsviktvirus (HIV) (f.eks. personer som får antiretroviral behandling for HIV-sykdom);
16. Hepatitt Bs (HBs) antigen-positiv, eller hepatitt C-virus (HCV) antistoff-positiv. I tilfelle HBc-antistoff og/eller HBs-antistoff er positivt selv om HBs-antigen-negative, bør en DNA-test for hepatitt B-virus (HBV) utføres, og hvis positiv vil personen bli ekskludert;

17. Noen av følgende laboratorieavvik:

    • Absolutt nøytrofiltall < 1000/μL (unntatt for personer med akutt myeloid leukemi);
    • Serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase/aspartattransaminase eller serumglutaminsyre-pyruvattransaminase/alanintransaminase > 2,5 × øvre normalgrense;
    • Serumbilirubin > 1,5 × øvre normalgrense. Høye nivåer er akseptable hvis disse kan tilskrives aktiv ødeleggelse av røde blodlegemer i benmargen (dvs. ineffektiv erytropoese). Forsøkspersoner ekskluderes hvis det er tegn på autoimmun hemolytisk anemi manifestert som et korrigert retikulocyttantall på > 2 % med enten en positiv Coombs-test eller over 50 % av indirekte bilirubin;
    • Serumkreatinin > 1,5 × øvre normalgrense;
    • Bikarbonat (venøst ​​blod) < 22 mEq/L;
    • Unormale koagulasjonsparametere (protrombintid-internasjonalt normalisert forhold > 1,5 eller aktivert partiell tromboplastintid > 40 sekunder);
    • Hemoglobinnivå < 8,0 g/dL (kun for multippelt myelom, non-hodgkin lymfom eller hodgkin lymfom);
    • Blodplateantall < 25 000 /μL (kun for multippelt myelom, non-hodgkin lymfom eller hodgkin lymfom);
18. Kjent klinisk signifikant anemi på grunn av jern-, vitamin B12- eller folatmangel, eller autoimmun eller arvelig hemolytisk anemi, eller gastrointestinal blødning;
19. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående cerebralt iskemisk angrep innen 6 måneder før start av studiebehandling;
20. Interstitiell lungesykdom, lungefibrose eller annen alvorlig luftveissykdom;
21. levercirrhose eller annen moderat til alvorlig leversykdom;
22. Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor azacitidin eller mannitol;
23. Gravide eller ammende kvinner;
24. Enhver betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien;
25. Enhver tilstand, inkludert tilstedeværelse av laboratorieavvik, som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko hvis han/hun skulle delta i studien;
26. Enhver tilstand som forstyrrer evnen til å tolke data fra studien.