Fase 1-undersøgelse af CC-486 i japanske forsøgspersoner med hæmatologiske neoplasmer

Inklusionskriterier:

• 1. 18 år til 80 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykkedokument; 2. Forstå og frivilligt underskrive et informeret samtykkedokument forud for undersøgelsesrelaterede vurderinger og/eller procedurer, der udføres; 3. I stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav; 4. Har en dokumenteret diagnose af en af ​​følgende:

  • Myelodysplastiske syndromer eller kronisk myelomonocytisk leukæmi (baseret på en knoglemarvsaspirat eller knoglemarvsbiopsi) eller;
  • Akut myeloid leukæmi (baseret på en knoglemarvsaspirat eller knoglemarvsbiopsi), begrænset til de forsøgspersoner, for hvem standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive eller;
  • Myelomatose, begrænset til de personer, for hvem standardkurative eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive eller;
  • Non-Hodgkin-lymfom eller Hodgkin-lymfom, begrænset til de forsøgspersoner, for hvem standardkurative eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive; 5. Kun for forsøgspersoner med myelodysplastiske syndromer, har mindst én af følgende:
  • Hæmoglobinniveau ≤ 9,0 g/dL;
  • Blodpladeantal ≤ 75.000 /μL;
  • Transfusionsafhængig af røde blodlegemer som defineret ved:
• Gennemsnitligt behov for transfusion af røde blodlegemer på ≥ 4 enheder pr. 28 dage bekræftet i minimum 84 dage før start af undersøgelsesbehandling. Hæmoglobinniveauer inden for 7 dage før administration af en transfusion af røde blodlegemer skal være ≤ 9,0 g/dL, for at transfusionen kan tælle med i status som afhængig af røde blodlegemer. Transfusioner af røde blodlegemer, der administreres, når hæmoglobinniveauet var > 9,0 g/dL, og/eller transfusioner af røde blodlegemer, der administreres til elektiv kirurgi, vil ikke kvalificere sig som en påkrævet transfusion med det formål at bevise, at røde blodlegemer er afhængige af transfusionsstatus. Bemærk, at 4 enheder røde blodlegemer i Japan svarer til 2 enheder røde blodlegemer uden for Japan;

• Ingen på hinanden følgende 42 dage, der er transfusionsfrie for røde blodlegemer i løbet af de 84 dage før start af undersøgelsesbehandling;

  • Blodpladetransfusionsafhængig som defineret af:

• Få mindst to separate blodpladetransfusionsepisoder i løbet af 56 dage før start af undersøgelsesbehandling. Blodpladetransfusioner administreret til elektiv kirurgi vil ikke kvalificere sig som en påkrævet transfusion med det formål at bevise trombocyttransfusionsafhængig status;

• Ingen på hinanden følgende 28 dage, der er blodpladetransfusionsfrie i løbet af de 56 dage før start af undersøgelsesbehandling; 6. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0 eller 1; 7. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP: en seksuelt moden kvinde, der: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller 2) ikke har været naturligt postmenopausale [dvs. amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke den fødedygtige alder] i mindst 24 på hinanden følgende måneder [dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder]) skal:

  • Accepter at bruge mindst to effektive svangerskabsforebyggende metoder (oral, injicerbar eller implanterbar hormonal svangerskabsforebyggelse; tubal ligering; intra-uterin enhed; barriere-præventionsmiddel med spermicid; eller vasektomiseret partner; injicerbart og implanterbart hormonpræventionsmiddel er ikke blevet godkendt i Japan i marts 2013) gennem hele undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af oral azacitidin og;
  • Har en negativ serumgraviditetstest (følsomhed på mindst 25 mIU/ml) ved screening og;
  • Få en negativ uringraviditetstest inden for 72 timer før start af undersøgelsesbehandling (bemærk, at screeningsserumgraviditetstesten kan bruges som test før start af undersøgelsesbehandling, hvis den udføres inden for 72 timers tidsramme); 8. Mandlige forsøgspersoner med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge mindst 2 lægegodkendte præventionsmetoder i løbet af undersøgelsen og bør undgå at blive far til et barn i løbet af undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af studere lægemiddel.

Ekskluderingskriterier:

1. Hypoplastiske myelodysplastiske syndromer defineret som knoglemarvscellularitet på < 20 %;
2. Atypisk kronisk myeloid leukæmi og uklassificerbare myeloproliferative neoplasmer. Individer med hvide blodlegemer ≥ 12.000/μL skal udelukkes (for forsøgspersoner med akut myeloid leukæmi: forsøgspersoner med hvide blodlegemer ≥ 15.000/μL skal udelukkes, og for forsøgspersoner med kronisk myelomonocytisk leukæmi: forsøgspersoner med hvide blodlegemer 20.000/μL skal udelukkes);
3. Aktivt centralnervesystem lymfom, medmindre patienten tidligere er blevet behandlet og forbliver asymptomatisk i 3 måneder;
4. Tør tap af knoglemarvsaspiration på grund af myelofibrose og/eller myelofibrose ledsaget af splenomegali;
5. Procentdel af neoplasmaceller i knoglemarv mere end 50%;
6. Tidligere behandling med azacitidin eller et andet hypomethylerende middel, der blev afbrudt på grund af uønskede hændelser relateret til den pågældende behandling, undtagen bivirkninger relateret til topiske reaktioner relateret til injektion af azacitidin;
7. Tidligere allogen eller autolog stamcelletransplantation;
8. Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa), cøliaki (dvs. sprue), tidligere gastrectomi eller fjernelse af øvre tarm, eller enhver anden mave-tarmsygdom eller defekt, der ville forstyrre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af undersøgelseslægemidlet og/eller disponerer forsøgspersonen for en øget risiko for gastrointestinal toksicitet;
9. Trombocytopeni sekundært til andre mulige årsager, herunder medicin(er), medfødt(e) lidelse(r), immunforstyrrelser (f.eks. idiopatisk trombocytopenisk purpura [ITP]) eller mikrovaskulære lidelse(r) (f.eks. dissemineret intravaskulær koagulation, hæmolytisk uremisk syndrom, trombotisk trombocytopenisk purpura);
10. Behandling med en hvilken som helst anticancerterapi (standard eller undersøgelse) inden for de foregående 21 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller mindre end fuld restitution (CTCAE grad 1) fra de klinisk signifikante toksiske virkninger af den behandling. Behandling med hydroxyurinstof inden for de foregående 28 dage forud for den første dosis af forsøgslægemidlet skal udelukkes;
11. Samtidig brug af kortikosteroider, bortset fra forsøgspersoner på en stabil eller faldende dosis i mindst 1 uge før start af undersøgelsesbehandling for andre medicinske tilstande end primære sygdomme. Topisk brug af kortikosteroider er tilladt uanset dosis

12. Tidligere maligniteter, andre end myelodysplastiske syndromer, kronisk myelomonocytisk leukæmi, akut myeloid leukæmi, multipelt myelom, non-hodgkin lymfom eller hodgkin lymfom, medmindre forsøgspersonen har været fri for sygdommen i ≥ 3 år. Undtagelser omfatter følgende:

    • Basal- eller pladecellekarcinom i huden;
    • Carcinom in situ af livmoderhalsen eller brystet;
    • Tilfældigt histologisk fund af prostatacancer (tumorknudemetastase [TNM] stadium af T1a N0M0 eller T1b N0M0);
    • Tidlig stadium gastrisk cancer velegnet til endoskopisk slimhinderesektion eller endoskopisk submucosal dissektion;

13. Betydelig aktiv hjertesygdom inden for de foregående 6 måneder, herunder:

    • New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV kongestiv hjertesvigt;
    • Ustabil angina eller angina, der kræver kirurgisk eller medicinsk intervention;
    • Myokardieinfarkt;
14. Ukontrolleret systemisk svampe-, bakteriel eller viral infektion (defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden forbedring på trods af passende antibiotika, antiviral terapi og/eller anden behandling);
15. Kendt human immundefekt virus (HIV) positivitet (f.eks. individer, der modtager antiretroviral terapi for HIV sygdom);
16. Hepatitis Bs (HBs) antigen-positiv eller hepatitis C-virus (HCV) antistof-positiv. I tilfælde af at HBc-antistof og/eller HBs-antistof er positivt, selvom HBs-antigen-negative, skal der udføres en hepatitis B-virus (HBV) DNA-test, og hvis det er positivt, vil forsøgspersonen blive udelukket;

17. Enhver af følgende laboratorieabnormiteter:

    • Absolut neutrofiltal < 1.000/μL (undtagen for forsøgspersoner med akut myeloid leukæmi);
    • Serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase/aspartat transaminase eller serum glutamin pyruvat transaminase/alanin transaminase > 2,5 × øvre normalgrænse;
    • Serumbilirubin > 1,5 × øvre normalgrænse. Høje niveauer er acceptable, hvis disse kan tilskrives aktiv destruktion af forstadier til røde blodlegemer i knoglemarven (dvs. ineffektiv erytropoiese). Forsøgspersoner er udelukket, hvis der er tegn på autoimmun hæmolytisk anæmi manifesteret som et korrigeret retikulocyttal på > 2 % med enten en positiv Coombs' test eller over 50 % af indirekte bilirubin;
    • Serumkreatinin > 1,5 × øvre normalgrænse;
    • Bicarbonat (venøst ​​blod) < 22 mEq/L;
    • Unormale koagulationsparametre (protrombintid-internationalt normaliseret forhold > 1,5 eller aktiveret partiel tromboplastintid > 40 sekunder);
    • Hæmoglobinniveau < 8,0 g/dL (kun for multipelt myelom, non-hodgkin lymfom eller hodgkin lymfom);
    • Blodpladetal < 25.000/μL (kun for myelomatose, non-hodgkin lymfom eller hodgkin lymfom);
18. Kendt klinisk signifikant anæmi på grund af jern-, vitamin B12- eller folatmangel eller autoimmun eller arvelig hæmolytisk anæmi eller gastrointestinal blødning;
19. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående cerebralt iskæmisk anfald inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling;
20. Interstitiel lungesygdom, lungefibrose eller anden alvorlig luftvejssygdom;
21. levercirrose eller anden moderat til svær leversygdom;
22. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for azacitidin eller mannitol;
23. Gravide eller ammende kvinder;
24. Enhver væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen;
25. Enhver tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen;
26. Enhver tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.