Estudio de fase 1 de CC-486 en sujetos japoneses con neoplasias hematológicas

Criterios de inclusión:

• 1. Dieciocho años de edad a 80 años de edad al momento de firmar el documento de consentimiento informado; 2. Comprender y firmar voluntariamente un documento de consentimiento informado antes de realizar cualquier evaluación y/o procedimiento relacionado con el estudio; 3. Capaz de cumplir con el programa de visitas de estudio y otros requisitos del protocolo; 4. Tener un diagnóstico documentado de uno de los siguientes:

  • síndromes mielodisplásicos o leucemia mielomonocítica crónica (basado en un aspirado de médula ósea o una biopsia de médula ósea) o;
  • Leucemia mieloide aguda (basada en un aspirado de médula ósea o una biopsia de médula ósea), limitada a aquellos sujetos para los que no existen medidas curativas o paliativas estándar o ya no son efectivas o;
  • Mieloma múltiple, limitado a aquellos sujetos para quienes las medidas curativas o paliativas estándar no existen o ya no son efectivas o;
  • Linfoma no Hodgkin o linfoma de Hodgkin, limitado a aquellos sujetos para los que no existen medidas curativas o paliativas estándar o ya no son efectivas; 5. Para sujetos con síndromes mielodisplásicos solamente, tener al menos uno de los siguientes:
  • Nivel de hemoglobina ≤ 9,0 g/dL;
  • Recuento de plaquetas ≤ 75.000 /μL;
  • Dependiente de transfusiones de glóbulos rojos según lo definido por:
• Requerimiento promedio de transfusión de glóbulos rojos de ≥ 4 unidades por 28 días confirmado por un mínimo de 84 días antes de comenzar el tratamiento del estudio. Los niveles de hemoglobina dentro de los 7 días previos a la administración de una transfusión de glóbulos rojos deben ser ≤ 9,0 g/dL para que la transfusión cuente para el estado dependiente de transfusión de glóbulos rojos. Las transfusiones de glóbulos rojos administradas cuando los niveles de hemoglobina eran > 9,0 g/dL y/o las transfusiones de glóbulos rojos administradas para una cirugía electiva no calificarán como una transfusión requerida con el fin de proporcionar evidencia del estado dependiente de la transfusión de glóbulos rojos. Tenga en cuenta que 4 unidades de glóbulos rojos en Japón equivalen a 2 unidades de glóbulos rojos fuera de Japón;

• No hay 42 días consecutivos sin transfusiones de glóbulos rojos durante los 84 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio;

  • Dependiente de la transfusión de plaquetas según lo definido por:

• Tener al menos dos episodios separados de transfusión de plaquetas durante los 56 días previos al inicio del tratamiento del estudio. Las transfusiones de plaquetas administradas para cirugía electiva no calificarán como una transfusión requerida con el fin de proporcionar evidencia del estado dependiente de transfusiones de plaquetas;

• No hay 28 días consecutivos sin transfusiones de plaquetas durante los 56 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; 6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1; 7. Mujeres en edad fértil (FCBP: una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral o 2) no ha sido posmenopáusica natural [es decir, la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos] durante al menos 24 meses consecutivos [es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores]) debe:

  • Aceptar usar al menos dos métodos anticonceptivos efectivos (anticonceptivo hormonal oral, inyectable o implantable; ligadura de trompas; dispositivo intrauterino; anticonceptivo de barrera con espermicida; o pareja vasectomizada; los anticonceptivos hormonales inyectables e implantables no han sido aprobados en Japón hasta marzo). 2013) durante todo el estudio, y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de azacitidina oral y;
  • Tener una prueba de embarazo en suero negativa (sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) en la selección y;
  • Tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento del estudio (tenga en cuenta que la prueba de detección del embarazo en suero se puede usar como prueba antes de comenzar el tratamiento del estudio si se realiza dentro del plazo de 72 horas); 8. Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar al menos 2 métodos anticonceptivos aprobados por un médico durante el transcurso del estudio y deben evitar engendrar un hijo durante el transcurso del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de fármaco de estudio.

Criterio de exclusión:

1. Síndromes mielodisplásicos hipoplásicos definidos como una celularidad de la médula ósea de < 20%;
2. Leucemia mieloide crónica atípica y neoplasias mieloproliferativas inclasificables. Se deben excluir los sujetos con recuentos de glóbulos blancos ≥ 12 000/μL (para sujetos con leucemia mieloide aguda: se deben excluir los sujetos con recuentos de glóbulos blancos ≥ 15 000/μL y para los sujetos con leucemia mielomonocítica crónica: sujetos con recuentos de glóbulos blancos ≥ 20,000/μL deben ser excluidos);
3. Linfoma activo del sistema nervioso central a menos que el sujeto haya sido tratado previamente y permanezca asintomático durante 3 meses;
4. Aspirado seco de médula ósea debido a mielofibrosis y/o mielofibrosis acompañada de esplenomegalia;
5. Porcentaje de células neoplásicas en la médula ósea superior al 50 %;
6. Tratamiento previo con azacitidina u otro agente hipometilante que se interrumpió debido a eventos adversos relacionados con esa terapia, excepto eventos adversos relacionados con reacciones tópicas relacionadas con la inyección de azacitidina;
7. Trasplante alogénico o autólogo previo de células madre;
8. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), enfermedad celíaca (es decir, sprue), gastrectomía previa o extirpación del intestino superior, o cualquier otro trastorno o defecto gastrointestinal que pudiera interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de el fármaco del estudio y/o predisponer al sujeto a un mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal;
9. Trombocitopenia secundaria a otras posibles causas, incluidos medicamentos, trastornos congénitos, trastornos inmunitarios (p. ej., púrpura trombocitopénica idiopática [PTI]) o trastornos microvasculares (p. ej., coagulación intravascular diseminada, hemolítico urémico). síndrome, púrpura trombocitopénica trombótica);
10. Tratamiento con cualquier terapia contra el cáncer (estándar o de investigación) dentro de los 21 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio o recuperación inferior a la total (CTCAE grado 1) de los efectos tóxicos clínicamente significativos de ese tratamiento. Debe excluirse el tratamiento con hidroxiurea en los 28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio;
11. Uso simultáneo de corticosteroides, excepto para sujetos con una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes de comenzar el tratamiento del estudio para condiciones médicas que no sean enfermedades primarias. Se permite el uso tópico de corticoides independientemente de la dosis.

12. Antecedentes de neoplasias malignas distintas de los síndromes mielodisplásicos, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin o linfoma de Hodgkin, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 3 años. Las excepciones incluyen lo siguiente:

    • Carcinoma de piel de células basales o escamosas;
    • Carcinoma in situ de cuello uterino o mama;
    • Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (etapa de metástasis en los ganglios tumorales [TNM] de T1a N0M0 o T1b N0M0);
    • Cáncer gástrico en etapa temprana apto para resección endoscópica de la mucosa o disección endoscópica de la submucosa;

13. Enfermedad cardíaca activa significativa en los 6 meses anteriores, que incluye:

    • insuficiencia cardiaca congestiva clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA);
    • angina inestable o angina que requiere intervención quirúrgica o médica;
    • Infarto de miocardio;
14. Infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección que no mejoran a pesar de los antibióticos apropiados, terapia antiviral u otro tratamiento);
15. Positividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (p. ej., sujetos que están recibiendo terapia antirretroviral para la enfermedad del VIH);
16. Antígeno de la hepatitis B (HBs) positivo o anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) positivo. En caso de que el anticuerpo HBc y/o el anticuerpo HBs sean positivos incluso si el antígeno HBs es negativo, se debe realizar una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) y, si es positivo, se excluirá al sujeto;

17. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:

    • Recuento absoluto de neutrófilos < 1000/μL (excepto para sujetos con leucemia mieloide aguda);
    • Transaminasa glutámico oxaloacética sérica/transaminasa aspartato sérica o transaminasa glutámico piruvato sérica/alanina transaminasa > 2,5 × límite superior de lo normal;
    • Bilirrubina sérica > 1,5 × límite superior de lo normal. Los niveles altos son aceptables si se pueden atribuir a la destrucción activa de precursores de glóbulos rojos dentro de la médula ósea (es decir, eritropoyesis ineficaz). Los sujetos se excluyen si hay evidencia de anemia hemolítica autoinmune que se manifiesta como un recuento de reticulocitos corregido de > 2 % con una prueba de Coombs positiva o más del 50 % de bilirrubina indirecta;
    • Creatinina sérica > 1,5 × límite superior de lo normal;
    • Bicarbonato (sangre venosa) < 22 mEq/L;
    • Parámetros de coagulación anormales (tiempo de protrombina-relación normalizada internacional > 1,5 o tiempo de tromboplastina parcial activada > 40 segundos);
    • Nivel de hemoglobina < 8,0 g/dl (solo para mieloma múltiple, linfoma no hodgkin o linfoma de hodgkin);
    • Recuento de plaquetas < 25 000/μl (solo para mieloma múltiple, linfoma no hodgkin o linfoma de hodgkin);
18. Anemia clínicamente significativa conocida debido a deficiencias de hierro, vitamina B12 o folato, o anemia hemolítica autoinmune o hereditaria, o sangrado gastrointestinal;
19. Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico cerebral transitorio dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
20. enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar u otra enfermedad respiratoria grave;
21. cirrosis hepática u otra enfermedad hepática de moderada a grave;
22. Hipersensibilidad conocida o sospechada a la azacitidina o al manitol;
23. Mujeres embarazadas o lactantes;
24. Cualquier condición médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto participe en el estudio;
25. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio;
26. Cualquier condición que confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.