Fase 2-onderzoek waarin pracinostat wordt toegevoegd aan een hypomethyleringsmiddel (HMA) bij patiënten met MDS die niet reageerden op HMA met één middel (MEI-005)

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming
2. Histologisch of cytologisch gedocumenteerde diagnose van MDS (elk Frans-Amerikaans-Brits classificatie [FAB] subtype)
3. Beenmergontploffingen >5% en <30% en een aantal perifere witte bloedcellen (WBC) van <20.000/µL
4. Beenmergbiopsie, aspiraten en uitstrijkjes van perifeer bloed binnen 28 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling

5. Groep 1:

   Primair falen: progressie na hun meest recente HMA-therapie volgens IWG-criteria na ontvangst van monotherapie azacitidine en/of monotherapie decitabine, of verergering van cytopenieën (toegenomen transfusievereiste), toegenomen BM-blasten, progressie naar een hoger FAB-type, of ontwikkelt aanvullende klinisch significante cytogenetische afwijkingen; Secundaire mislukkingen: terugval na een initiële CR, PR, HI of ontwikkeling van klinisch significante cytogenetische afwijkingen op enig moment volgens IWG-criteria na toediening van azacitidine of decitabine als monotherapie

   Groep 2:

   Het niet bereiken van een respons (elke CR, PR of HI) volgens IWG-criteria definitie van stabiele ziekte na de meest recente HMA-therapie (minstens 6 kuren azacitidine of 4 kuren decitabine)

6. Moet tolerantie voor single agent HMA hebben aangetoond
7. In staat om combinatietherapie te starten binnen 3 maanden na de laatste HMA-dosis met enkelvoudig middel zonder andere therapie voor de onderzochte ziekte die tijdens dit interval is ontvangen
8. Geen kandidaat voor hematopoëtische stamceltransplantatie binnen 4 maanden na screening
9. ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2

10. Adequate orgaanfunctie zoals blijkt uit:

    • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 x de bovengrens van normaal (ULN)
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN of totaal bilirubine van ≤ 2 mg/dl, afhankelijk van wat het hoogste is
    • Serumcreatinine <2 mg/dL, of creatinineklaring ≥60 ml/min
    • QTcF-interval ≤470 msec
11. Vrouwelijke of mannelijke patiënten ≥18 jaar
12. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners moeten twee vormen van aanvaardbare anticonceptie gebruiken; Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ≤7 dagen voor de eerste onderzoeksbehandeling een negatieve zwangerschapstest hebben.
13. Bereidheid en vermogen om de aard van deze proef te begrijpen en hieraan te voldoen

Uitsluitingscriteria:

1. Een van de volgende zaken ontvangen binnen het gespecificeerde tijdsbestek na de laatste HMA-dosis met enkelvoudig middel tot de eerste toediening van onderzoeksmedicatie:

   • Elke therapie voor maligniteit tussen het moment van monotherapie met HMA en de eerste behandeling tijdens het onderzoek
   • Hydroxyurea binnen 48 uur voorafgaand aan de eerste studiebehandeling
   • Hematopoëtische groeifactoren: erytropoëtine, granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) of trombopoëtinereceptoragonisten binnen 7 dagen (14 dagen voor Aranesp) voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling
   • Grote operatie binnen 28 dagen na studiedag 1
2. Patiënten die in aanmerking komen voor agressieve chemotherapie (bijv. typische AML-inductietherapie)

3. Cardiopulmonale functiecriteria:

   • Huidige onstabiele aritmie die behandeling vereist
   • Geschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV)
   • Geschiedenis van een hartinfarct binnen 6 maanden na inschrijving
   • Huidige onstabiele angina pectoris
4. Gelijktijdige behandeling met middelen die werkzaam zijn tegen HDAC-remmers is niet toegestaan
5. Klinisch bewijs van CZS-betrokkenheid
6. Patiënten met gastro-intestinale (GI) tractusziekte, ongecontroleerde inflammatoire gastro-intestinale ziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)
7. Actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus of chronische hepatitis B of C
8. Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker of een ernstige medische of psychiatrische ziekte die deelname aan dit onderzoek mogelijk zou kunnen belemmeren
9. Aanwezigheid van een kwaadaardige ziekte in de afgelopen 12 maanden, met uitzondering van adequaat behandelde in-situ carcinomen, basaal- of plaveiselcelcarcinoom, of niet-melanomateuze huidkanker en andere gelijktijdige maligniteiten, wordt per geval bekeken
10. Onvermogen of onwil (inclusief psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden) om hieraan te voldoen