Serum FFA Desaturase Activity Index bij patiënten met hoge doses corticosteroïden (FFA&steroids)

Serumvrije vetzuren Desaturase-activiteitsindices in sera van patiënten met pemphigus en bulleus pemfigoïd die langdurig met hoge doses corticosteroïden worden behandeld

1.1 ACHTERGROND & STUDIE-ACHTERGROND Chronische blootstelling aan glucocorticoïden heeft diepgaande effecten op onderhuids en visceraal vetweefsel en kan zowel lipolyse als lipogenese induceren [1].

In acute omstandigheden (zoals stress) verhogen glucocorticoïden de lipolyse van het hele lichaam en de productie en omzet van vrije vetzuren. Bij chronische aandoeningen met een teveel aan glucocorticoïden (zoals het syndroom van Cushing) houdt deze acute inductie van systemische lipolyse echter niet aan en neemt deze zelfs af. Bovendien kunnen glucocorticoïden synergetisch werken met insuline om de lipogenese opwaarts te reguleren en de opslag van triglyceriden te verhogen, voornamelijk in de lever en visceraal vetweefsel [2, 3].

Verhoogde onderhuidse vetmassa is een kenmerk van het syndroom van Cushing en kan mogelijk worden gemedieerd door de activering van lipogenese. We hebben onlangs een studie gepubliceerd die een verhoging van de synthese van vrije vetzuren en genen voor desaturasen en triglyceridesynthesegenen in onderhuids vetweefsel van proefpersonen met de ziekte van Cushing heeft gevonden, wat de hypothese verder ondersteunt dat lipogenese in deze weefsels wordt geactiveerd via de transcriptionele activering van vetzuur. synthese en triglyceridensynthese [4]. Tegelijkertijd zagen we hogere niveaus van lipolyse in explantaten van vetweefsel van patiënten met de ziekte van Cushing [4].

Over het algemeen wordt de samenstelling van serumvrije vetzuren beïnvloed door de inname van vet via de voeding, de activiteit van desaturerende enzymen (in onderhuids en visceraal vetweefsel en de lever), insulineresistentie en leefstijlfactoren zoals fysieke activiteit en obesitas [5, 6, 7]. Nuchtere serumvrije vetzuren zijn echter niet rechtstreeks afkomstig van de inname via de voeding, maar zijn voornamelijk afkomstig van opslag van vetweefsel [8, 9]. Desaturase-indices, geschat als product-tot-precursor-vetzuurverhoudingen, worden gebruikt in epidemiologische studies. Desaturase-activiteitsindices werden als volgt geschat: Stearoyl-CoA-desaturase-16 (SCD-16) = 16:1(n-7) / 16:0, Stearoyl-CoA-desaturase-18 (SCD-18) = 18: 1(n-9) / 18:0, Delta-5-desaturase (D6D) = 20:3(n-6) / 18:2 (n-6) en Delta-5-desaturase (D5D) = 20: 4(n-6) / 20:3 (n-6).

Geschatte activiteitsverhoudingen van SCD-16, SCD-18 en D5D bleken gecorreleerd te zijn tussen nuchtere serumvrije vetzuren en triglyceriden van onderhuids vetweefsel [10]. Bovendien waren de geschatte SCD-16- en SCD-18-activiteitsverhoudingen van het subcutane vetweefsel significant gecorreleerd met SCD-genexpressie in dit weefsel [11].

Langetermijneffecten van glucocorticoïden op de samenstelling van nuchtere vrije vetzuren in het serum en de desaturase-indices werden niet bestudeerd. Ons doel in deze studie is om te onderzoeken of er significante veranderingen zijn in geschatte serumvrije vetzuren desaturase-indices en in totale vrije vetzuren en glycerol na langdurige glucocorticoïdtherapie.

1.2 DOELSTELLINGEN VAN DE ONDERZOEK 1.2.1 Primaire doelstelling De primaire doelstelling van deze studie is het vergelijken van desaturase-activiteitsindices in sera van patiënten met pemphigus en bulleus pemfigoïd, verzameld vóór en één maand na de start van een behandeling met hoge doses orale corticosteroïden.

Secundaire doelstellingen De secundaire doelstellingen zijn het onderzoeken van de veranderingen in gewicht, taille/heupverhouding, insulineresistentie zoals weerspiegeld door het HOMA-IR-model, en nuchtere lipidenprofielen, gedurende een maand van hooggedoseerde orale corticosteroïdenbehandeling.

1.3 ONDERZOEKSOPZET Dit is een single-center prospectieve cohortstudie.

1.3.1 Onderzoekspopulatie Ongeveer 20 opeenvolgende in aanmerking komende patiënten met de diagnose pemphigus of bulleus pemfigoïd, die naar verwachting gedurende ten minste één maand op een hoge dosis oraal corticosteroïdenregime (overeenkomend met 0,5 mg/kg/dag of meer prednison) zullen worden geplaatst, zal worden aangeworven.

1.3.2 Studieduur De totale duur van de studie is naar verwachting 10 maanden.

1.4 ONDERZOEKSMETHODEN Voor elke patiënt zullen bloedmonsters worden afgenomen vóór en één maand na de start van hooggedoseerde orale corticosteroïden. Serummonsters worden 's ochtends verzameld na een nacht vasten van ongeveer 12 uur.

Elk bloedmonster wordt beoordeeld op het volgende:

- Serumvrije vetzuren, waaronder: palmitoleïnezuur (16:1(n-7)), palmitinezuur (C16:0), oliezuur (C18:1(n-9)), stearinezuur (C18:0) , linolzuur (C18:2(n-6)), arachidonzuur (C20:4(n-6)) en dihomogamma-linoleenzuur (C20:3(n-6)).

Vrije vetzuren Niveaus in serum zullen worden bepaald met behulp van Gas Chromatography-Mass Spectrometry (GC/MS) Stable Isotope Dilution Analysis kit.

• Nuchter lipidenprofiel: totaal cholesterol, lipoproteïne met lage dichtheid (LDL), lipoproteïne met hoge dichtheid (HDL), triglyceriden (TG) en vrije glycerol.
• Nuchtere plasmaglucose, plasma-insuline en geglyceerd hemoglobine (HbA1c)
• Volledig bloedbeeld
• Creatinine en Ureum
• Albumine en totaal eiwit
• Leverenzymen: AST, ALT, GGT, ALP
• Schildklierhormonen: TSH, FT4, FT3

Desaturase-activiteitsindices worden als volgt geschat:

• Stearoyl-CoA desaturase-16 (SCD-16) = 16:1(n-7) / 16:0
• Stearoyl-CoA-desaturase-18 (SCD-18) = 18:1(n-9) / 18:0
• Delta-5-desaturase (D6D) = 20:3(n-6) / 18:2 (n-6)
• Delta-5-desaturase (D5D) = 20:4(n-6) / 20:3 (n-6).

De insulineresistentie wordt geschat met HOMA-IR (nuchtere insuline (mU/l) × nuchtere glucose (mmol/l)/22,5).

De volgende fysieke metingen worden uitgevoerd bij inschrijving en een maand later:

• Gewicht, lengte (BMI)
• Taille- en heupomtrek (taille/heupverhouding)