Serum-FFA-Desaturase-Aktivitätsindex bei Patienten mit hochdosierten Kortikosteroiden (FFA&steroids)

Serumfreie Fettsäuren-Desaturase-Aktivitätsindizes in Seren von Patienten mit Pemphigus und bullösem Pemphigoid unter langfristiger hochdosierter Kortikosteroidbehandlung

1.1 HINTERGRUND UND STUDIENBEGRÜNDUNG Die chronische Exposition gegenüber Glukokortikoiden hat tiefgreifende Auswirkungen auf das subkutane und viszerale Fettgewebe und kann sowohl Lipolyse als auch Lipogenese induzieren [1].

Unter akuten Bedingungen (z. B. Stress) erhöhen Glukokortikoide die Lipolyse im gesamten Körper sowie die Produktion und den Umsatz freier Fettsäuren. Bei chronischen Glukokortikoidüberschüssen (wie dem Cushing-Syndrom) hält diese akute Induktion der systemischen Lipolyse jedoch nicht an und nimmt sogar ab. Darüber hinaus können Glukokortikoide synergistisch mit Insulin wirken, um die Lipogenese hochzuregulieren und die Speicherung von Triglyceriden zu erhöhen, hauptsächlich in der Leber und im viszeralen Fettgewebe [2, 3]

Eine erhöhte subkutane Fettmasse ist ein Kennzeichen des Cushing-Syndroms und könnte möglicherweise durch die Aktivierung der Lipogenese vermittelt werden. Wir haben kürzlich eine Studie veröffentlicht, die eine Hochregulierung der Synthese freier Fettsäuren und der Gene für Desaturasen sowie der Gene für die Triglyceridsynthese im subkutanen Fettgewebe von Patienten mit Morbus Cushing feststellte, was die Hypothese weiter stützt, dass die Lipogenese in diesen Geweben durch die transkriptionelle Aktivierung von Fettsäuren aktiviert wird Synthese und Triglyceridsynthese [4]. Parallel dazu beobachteten wir höhere Lipolysegrade in Fettgewebeexplantaten von Patienten mit Morbus Cushing [4].

Im Allgemeinen wird die Zusammensetzung der freien Fettsäuren im Serum durch die Aufnahme von Nahrungsfett, die Aktivität entsättigender Enzyme (im subkutanen und viszeralen Fettgewebe und in der Leber), die Insulinresistenz und Lebensstilfaktoren wie körperliche Aktivität und Fettleibigkeit beeinflusst [5, 6, 7]. Freie Fettsäuren im Fastenserum stammen jedoch nicht direkt aus der Nahrungsaufnahme, sondern stammen hauptsächlich aus Fettgewebespeichern [8, 9]. In epidemiologischen Studien werden Desaturase-Indizes verwendet, die als Produkt-Vorläufer-Fettsäuren-Verhältnisse geschätzt werden. Die Desaturase-Aktivitätsindizes wurden wie folgt geschätzt: Stearoyl-CoA-Desaturase-16 (SCD-16) = 16:1(n-7) / 16:0, Stearoyl-CoA-Desaturase-18 (SCD-18) = 18: 1(n-9) / 18:0, Delta-5-Desaturase (D6D) = 20:3(n-6) / 18:2 (n-6) und Delta-5-Desaturase (D5D) = 20: 4(n-6) / 20:3 (n-6).

Es wurde festgestellt, dass die geschätzten SCD-16-, SCD-18- und D5D-Aktivitätsverhältnisse zwischen den freien Fettsäuren im Nüchtern-Serum und den Triglyceriden im subkutanen Fettgewebe korrelieren [10]. Darüber hinaus korrelierten die geschätzten SCD-16- und SCD-18-Aktivitätsverhältnisse des subkutanen Fettgewebes signifikant mit der SCD-Genexpression in diesem Gewebe [11].

Langzeitwirkungen von Glukokortikoiden auf die Zusammensetzung der freien Fettsäuren im Serum und die Desaturase-Indizes wurden nicht untersucht. Unser Ziel in dieser Studie ist es zu untersuchen, ob es nach einer Langzeittherapie mit Glukokortikoiden signifikante Veränderungen bei den geschätzten Desaturase-Indizes für freie Fettsäuren im Serum sowie bei den gesamten freien Fettsäuren und Glycerin gibt.

1.2 STUDIENZIELE 1.2.1 Hauptziel Das Hauptziel dieser Studie ist der Vergleich der Desaturase-Aktivitätsindizes in Seren von Patienten mit Pemphigus und bullösem Pemphigoid, die vor und einen Monat nach Beginn einer hochdosierten oralen Kortikosteroidbehandlung gesammelt wurden.

Sekundäre Ziele Die sekundären Ziele bestehen darin, die Veränderungen des Gewichts, des Taillen-Hüft-Verhältnisses und der Insulinresistenz zu untersuchen, wie sie im HOMA-IR-Modell widergespiegelt werden, und Nüchtern-Lipidprofile über einen Monat hochdosierter oraler Kortikosteroidbehandlung.

1.3 STUDIENDESIGN Es handelt sich um eine prospektive Kohortenstudie mit einem Zentrum.

1.3.1 Studienpopulation Etwa 20 aufeinanderfolgende geeignete Patienten mit der Diagnose Pemphigus oder bullöses Pemphigoid, bei denen eine hochdosierte orale Kortikosteroidtherapie (entsprechend 0,5 mg/kg/Tag oder mehr Prednison) für mindestens einen Monat geplant ist, wird rekrutiert.

1.3.2 Studiendauer Die Gesamtdauer der Studie beträgt voraussichtlich 10 Monate.

1.4 STUDIENMETHODEN Für jeden Patienten werden vor und einen Monat nach Beginn der Behandlung mit hochdosierten oralen Kortikosteroiden Blutproben entnommen. Serumproben werden am Morgen nach etwa 12-stündigem Fasten über Nacht entnommen.

Jede Blutprobe wird auf Folgendes untersucht:

- Gehalt an freien Fettsäuren im Serum, einschließlich: Palmitoleinsäure (16:1(n-7)), Palmitinsäure (C16:0), Ölsäure (C18:1(n-9)), Stearinsäure (C18:0) , Linolsäure (C18:2(n-6)), Arachidonsäure (C20:4(n-6)) und Dihomogamma-Linolensäure (C20:3(n-6)).

Der Gehalt an freien Fettsäuren im Serum wird mithilfe des Gaschromatographie-Massenspektrometrie-Kits (GC/MS) zur Analyse stabiler Isotopenverdünnungen bestimmt.

• Nüchtern-Lipidprofil: Gesamtcholesterin, Lipoprotein niedriger Dichte (LDL), Lipoprotein hoher Dichte (HDL), Triglyceride (TG) und freies Glycerin.
• Nüchternplasmaglukose, Plasmainsulin und glykiertes Hämoglobin (HbA1c)
• Komplettes Blutbild
• Kreatinin und Harnstoff
• Albumin und Gesamtprotein
• Leberenzyme: AST, ALT, GGT, ALP
• Schilddrüsenhormone: TSH, FT4, FT3

Die Desaturase-Aktivitätsindizes werden wie folgt geschätzt:

• Stearoyl-CoA-Desaturase-16 (SCD-16) = 16:1(n-7) / 16:0
• Stearoyl-CoA-Desaturase-18 (SCD-18) = 18:1(n-9) / 18:0
• Delta-5-Desaturase (D6D) = 20:3(n-6) / 18:2 (n-6)
• Delta-5-Desaturase (D5D) = 20:4(n-6) / 20:3 (n-6).

Die Insulinresistenz wird durch HOMA-IR (Nüchterninsulin (mU/l) × Nüchternglukose (mmol/l)/22,5) geschätzt.

Die folgenden körperlichen Messungen werden bei der Einschreibung und einen Monat später durchgeführt:

• Gewicht, Größe (BMI)
• Taillen- und Hüftumfang (Taille/Hüfte-Verhältnis)