Preklinische geavanceerde diagnostiek en behandeling van acute beroerte (Treat-NASPP)

Treat-NASPP is een prospectieve gecontroleerde interventiestudie. Het belangrijkste doel van deze studie is om patiënten met ischemische beroerte (IS) die preklinisch worden gediagnosticeerd en behandeld in de MSU (interventie) prospectief te vergelijken met degenen die conventionele pre- en ziekenhuisdiagnostiek en -behandeling krijgen (controle). Tegelijkertijd zullen we een verkennend onderzoek doen met als doel de diagnostische- (de biomarkerstudie) en uitkomstmaten (de biomarkerstudie en MRI-infarctvolumestudie) verder te verbeteren. De MSU zal worden bemand met een anesthesioloog, een paramedicus-verpleegkundige en een paramedicus van wacht. In de weken dat de MSU niet in bedrijf is, vindt de dataverzameling plaats vanuit de conventionele ambulance op werkdagen van 08.00 uur tot 20.00 uur. Alleen ambulances bemand met de paramedicus-verpleegkundige en paramedicus die als personeel op de MSU werken, zullen deelnemen aan het onderzoek. Alle noodoproepen naar het centrale EMS-meldpunt (AMK 113) vanuit het verzorgingsgebied van de provincie Ostfold zullen door de EMS-dispatcher worden gescreend op symptomen van een beroerte volgens de normale procedures: ze zullen de FAST-schaal gebruiken (een of meer van de volgende neurologische gebreken verlamming van arm of been, aangezichtsverlamming, afasie of dysartrie) en met betrekking tot de inclusiecriteria (zie hieronder) wordt de MSU verzonden wanneer aan de inclusiecriteria is voldaan in weken dat de MSU bereikbaar is. Dezelfde inclusiecriteria gelden voor de gewone ambulance in de weken dat de MSU niet bereikbaar is. De ingreep (prehospitale CT en trombolytische behandeling) kan alleen in de MSU worden uitgevoerd. De controle (in-hospital CT en trombolytische behandeling) kan alleen in het ziekenhuis worden toegediend.

MSU-procedure De anesthesioloog zal ter plekke de actuele medische anamnese afnemen en een snelle screening uitvoeren met behulp van de ABCDE's van traumazorg. Als de patiënt stabiel is en verder onderzoek kan doorgaan, inclusief NIHSS-scoring. De patiënt krijgt twee veneuze lijnen en er worden bloedmonsters afgenomen. Bloedmonsters voor biomarkers (zie details hieronder) worden opgeslagen en afgeleverd bij het laboratorium in het ziekenhuis voor verdere analyse en opslag in de biobank (gerelateerd aan REK 2014/1161). De patiënt wordt naar de beroerte-ambulance gebracht, waar de CT-scan wordt uitgevoerd en bloedonderzoek wordt uitgevoerd in het point of care-laboratorium (POC). Na afronding van het CT-scanonderzoek neemt de anesthesioloog direct contact op met de dienstdoende neuroloog (beroerteteam) van Ostfold Hospital. De anesthesist zal het CVA-team voorzien van de klinische geschiedenis, POC-bloedtesten, NIHSS-score, tijdstip van aanvang van de symptomen en alle bekende klinische contra-indicaties voor trombolyse. Het CVA-team en de dienstdoende radioloog zullen de CT-scan teleradiologisch interpreteren en uiteindelijk zal er een behandelbeslissing worden genomen. Bij indicatie van trombolytische behandeling bereidt en initieert de stroke ambulanceverpleegkundige de iv. rtPa (Actilyse) volgens protocol (bijlage). De preklinische onderzoeksgegevens worden door de anesthesioloog in een elektronisch onderzoeksformulier ingevuld.

Conventioneel ambulancebeheer Conventionele ambulancegegevensverzameling vindt alleen plaats als de MSU geen dienst heeft. De conventionele ambulance wordt dan bemand met hetzelfde personeel (behalve de anesthesiologen) als de MSU. Nadat de paramedicus of verpleegkundige-paramedicus de feitelijke medische geschiedenis van de patiënt heeft opgenomen, een lichamelijk onderzoek heeft uitgevoerd inclusief NIHSS, een veneuze lijn heeft aangelegd en uiteindelijk de benodigde spoedbehandeling heeft gegeven, zal de patiënt naar het Østfold-ziekenhuis worden vervoerd. De paramedicus neemt contact op met de ambulancedienst om de opname van de patiënt in het onderzoek te informeren en de ambulancedienst neemt contact op met het beroerteteam van het ziekenhuis. De paramedicus zal een bloedmonster afnemen voor de biomarkerstudie en er zal een extra bloedmonster worden genomen in het ziekenhuis voor standaardanalyse.

Therapeutische beslissing In zowel de conventionele als de MSU-route zal zo snel mogelijk na het ontstaan ​​van de symptomen een cerebrale CT-scan worden uitgevoerd. De beelden van beide trajecten worden geregistreerd in het PACS-systeem van het ziekenhuis en geïnterpreteerd door het dienstdoende beroerteteam (neuroloog en radioloog). In het MSU-traject beslist de anesthesioloog welke patiënten in aanmerking komen voor CT-scan, maar in het conventionele traject beslist de dienstdoende neuroloog op de spoedeisende hulp. Preklinische klinische beoordeling omvat de feitelijke medische geschiedenis, een beroerte-schaalscore en ABCDE-evaluatie. De klinische informatie en scores zullen worden ingevuld in de daarvoor bestemde onderzoeksformulieren en in het gespecialiseerde preklinische patiëntendossier AMIS. Zowel de paramedicus/verpleegkundige in het conventionele traject als de anesthesioloog in de MSU zullen een beroerte-schaalscore maken en de scores zullen worden geanalyseerd voor onderzoeksdoeleinden.

Als een met trombolytica behandelde patiënt tekenen van klinische achteruitgang vertoont, uitgedrukt als een toename van 4 of meer punten op de NIHSS-schaal, moet een intracraniale bloeding worden vermoed en moet de trombolytische infusie onmiddellijk worden stopgezet. Als in de MSU een nieuwe cerebrale CT-scan moet worden uitgevoerd als de rijafstand naar het ziekenhuis langer is dan 20 minuten, moeten de CT-bevindingen onmiddellijk worden overgedragen en aan het ziekenhuis worden gerapporteerd. Na identificatie van de locatie en verdeling van de schade op basis van het CT-beeld, wordt de behandeling ter plaatse gestart in overeenstemming met de procedures in het ziekenhuis, of wordt de patiënt rechtstreeks naar de locatie vervoerd voor neurochirurgie (zie bijlage 3).

Prehospital gebruik van beroerteschalen: Strokeschalen worden uitgevoerd in de MSU en de reguliere ambulance. Alle deelnemers (anesthesiologen, paramedici en verpleegkundigen) volgen een tweedaagse cursus in stroke clinics, stroke treatment en het gebruik van stroke scales. Een online certificering in NIHSS is verplicht voor deelname.

MR volumetrische: MRI zal op dag 1 worden voltooid bij alle geïncludeerde patiënten die worden behandeld met trombolyse, preziekenhuis of in het ziekenhuis. Het uiteindelijke infarctvolume zal worden geschat door gebruik te maken van beeldreeksen volgens het standaard MRI-protocol in het Ostfold-ziekenhuis.

Biomarker Alle serum- en plasmamonsters worden opgeslagen in de biobank gerelateerd aan REK 2014/2261. Veneus bloed voor metingen van biomarkers zal worden afgenomen op zeer vroege tijdstippen na het begin van de symptomen (d.w.z. na aankomst van de paramedici/anesthesiologen ter plaatse), en op verschillende tijdstippen tot weken na aankomst in het ziekenhuis van alle ingeschreven patiënten. Het totale volume afgenomen bloed zal op geen enkele dag meer dan 100 ml bedragen. Alle monsters worden getrokken door personeel dat is gecertificeerd door het Østfold-ziekenhuis. Er wordt één standaard serumbuisje, één EDTA-plasmabuisje en één citraatserumbuisje gebruikt voor bloedafname. Bloedmonsters worden binnen 2 uur na bloedafname gecentrifugeerd met behulp van een standaardcentrifuge (10 min bij 1500-2000 g). Serum/plasma wordt onmiddellijk in aliquots overgebracht naar Eppendorf-buisjes (elk met 0,5 ml) en bewaard bij min 80 graden celcius. De Eppendorf-buisjes moeten op de juiste manier worden geëtiketteerd met vermelding van het patiëntnummer en de buisjes die per patiënt zijn verzameld. Biomarkers zullen worden geanalyseerd in het laboratorium van Professor Sandip Kanses, UiO, of op droogijs worden verzonden naar Professor Christian Forch, Afdeling Neurologie, Schleusenweg 2-16, 60528 Frankfurt am Main, Duitsland. We zullen biomarkerniveaus (indextest) vergelijken met CT-bevindingen (referentiestandaard) en afkappunten optimaliseren met behulp van Receiver Operating Characteristics (ROC)-analyse. Gevoeligheid en specificiteit worden berekend op basis van kruistabellen. Het brede scala aan tijdstippen zal nodig zijn om de stijging en daling van biomarkerconcentraties, ontstekingsreactie en diagnostische en prognostische vensters in de nasleep van een beroerte te volgen.

Gegevensbewaking, schade en controle Een onafhankelijke veiligheidscommissie, bestaande uit twee ervaren beroerte-neurologen, beoordeelt alle veiligheidsgegevens na 10, 20, 50, 100, 150 en 200 patiënten die met trombolyse zijn behandeld. De commissie stopt het onderzoek als zij aanwijzingen vindt voor een onaanvaardbare toename van symptomatische hersenbloedingen (meer dan 4%) of overlijdens. Symptomatische hersenbloeding wordt beoordeeld als lokale of externe parenchymale bloeding gecombineerd met een neurologische verslechtering van vier punten of meer op de NIHSS vanaf baseline of vanaf de laagste NIHSS-waarde tussen baseline en 24 uur, of een significante klinische verslechtering in verband met de bloeding, of een bloeden met de dood tot gevolg.

Het totale aantal hersenbloedingscomplicaties en het sterftecijfer na zeven dagen zullen worden vergeleken met gegevens uit het Noorse beroerteregister.

De belangrijkste veiligheidskwesties in de acute fase van een beroerte houden verband met respiratoire insufficiëntie, hartritmestoornissen en cerebrale bloedingen secundair aan trombolytische behandeling.

De anesthesiologen die in de MSU werken, zijn hooggekwalificeerd om acuut respiratoir en hartfalen te behandelen. De MSU is technisch ingericht als traumahelikopter.

Het belangrijkste doel van onze studie is om vroege trombolytische behandeling te bieden aan patiënten met een herseninfarct. De ernstigste complicatie van trombolytische behandeling is hersenbloeding, die fataal kan zijn. Tot 10% van alle patiënten die met trombolyse worden behandeld, krijgt een cerebrale bloeding die wordt bevestigd door CT, terwijl slechts 2-4% van alle patiënten zal overlijden of een verslechterde uitkomst zal hebben als gevolg van een bloeding (symptomatische bloeding genoemd). Hersenbloedingen na trombolytische therapie treden de eerste dagen op, soms zelfs in de zeer acute fase. Studies met trombolytische therapie in MSU-modellen hebben echter geen verhoogd risico op hersenbloedingen aangetoond.

Hersenbloedingen in het ziekenhuis worden gediagnosticeerd en behandeld volgens de standaardroutines. Patiënten worden zowel in de MSU als in de stroke unit gevolgd met NIHSS-scores met korte tussenpozen gedurende 24-36 uur. In het ziekenhuis wordt routinematig een MRI-cerebrale scan uitgevoerd ongeveer 24 uur na het begin van de symptomen.

Statistische analyse De Treat-NASPP is ontworpen in overeenstemming met de richtlijnen van het initiatief Standards of Reporting of Diagnostic Accuracy. Voor de prospectieve gecontroleerde interventiestudie is onze primaire uitkomst i) OTT-tijd en ii) het aantal patiënten dat binnen 4,5 uur wordt behandeld. Onze secundaire uitkomst is mRS en Barthel op dag 90 aangepast voor OTT-tijd.

Voor de primaire uitkomsten gebruiken we de Mann-Whitney U-test. Voor vermogensberekening willen we twee continue variabelen in twee groepen vergelijken, of twee gemiddelden vergelijken. 2-sample, 2-zijdige gelijkheid. Als we de tijdsbesparing door MSU-behandeling (interventie) schatten in vergelijking met het conventionele pad (controle), vinden we Gemiddelde groep 1: 210 minuten (29) Gemiddelde groep 2: 180 minuten (we schatten 30 minuten bespaard in MSU) SD: 70 minuten Sampling ratio: 1 Dit geeft ons een aantal n=86 patiënten met een trombolytische behandeling in elke groep. Aangezien we een gemiddelde verkorting van 100 minuten vanaf het begin van de symptomen tot de diagnostiek hebben waargenomen in het NASPP-onderzoek (niet-gepubliceerde gegevens, REK 2013/2298) van 100 minuten, beschouwen we dit als haalbaar.

Biomarkers Omdat we verwachten dat concentraties van biomarkers een scheve verdeling hebben (21, 30), zullen we de Mann-Whitney U-test gebruiken bij het vergelijken van concentraties bij patiënten met ischemische beroerte en ICH. De ROC-curve-analyse zal worden gebruikt om de diagnostische nauwkeurigheid van de biomarkers te berekenen bij het onderscheiden tussen IS en ICH.

Steekproefgrootteberekening voor logistische regressie is een complex probleem, maar gebaseerd op het werk van Peduzzi et al. (31) De volgende richtlijn voor een minimaal aantal gevallen dat in het onderzoek moet worden opgenomen, kan worden voorgesteld. Laat p de kleinste verhouding zijn van negatieve of positieve gevallen in de populatie en k het aantal covariaten (het aantal onafhankelijke variabelen), dan is het minimum aantal gevallen dat moet worden opgenomen: N = 10 k / p. Een statisticus (Jo Røislien, zie werkgroep hieronder) zal worden geraadpleegd voor correcte data-analyse.

Gegevensopslag Klinische gegevens worden geregistreerd en opgeslagen in het Ostfold Hospital Kalnes. Studiegegevens worden niet-geïdentificeerd en geregistreerd met behulp van de beveiligde server van Teknograd https://www.teknograd.no