Werkzaamheid en veiligheid van Heberprot-P® bij patiënten met geavanceerde diabetische voetulcera in het Dasman Diabetes Institute.

Diabetische voetzweren vormen een belangrijk medisch probleem bij patiënten met diabetes mellitus. De epidermale groeifactor (EGF) stimuleert de proliferatie van fibroblasten, keratinocyten en vaatendotheelcellen, wat bijdraagt ​​aan de genezende eigenschappen ervan. In eerdere fase I-III klinische studies bij patiënten met diabetische voetulcera graad 3 en 4 van de Wagner-classificatie (Meggitt -Wagner-classificatie), is aangetoond dat de intralesionale toediening van het EGF de genezing stimuleert, met als resultaat de vorming van een bruikbaar granulatieweefsel in het bed van de zweren en de latere sluiting van de laesie. Dit effect ging gepaard met een verminderd risico op amputatie. Gezien de farmacologische acties die zijn geïdentificeerd voor het EGF, de pathogenese van de ziekte, eerdere klinische resultaten en het ontbreken van een effectieve behandeling voor deze aandoening rechtvaardigen de huidige klinische studie. Het doel van deze studie is het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van de intralesionale toediening van Heberprot-P® (humane recombinante epidermale groeifactor) plus de standaardbehandeling bij patiënten met een complexe diabetische voet en het risico op een grote amputatie in Koeweit.

Een demonstratieve studie, open, single-center, ongecontroleerd, met één behandelgroep, uit te voeren bij maximaal 50 patiënten met DFU. De studie zal worden uitgevoerd bij DDI, Koeweit.

Algemene doelstelling Het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van de intralesionale toediening van Heberprot-P® plus de standaardbehandeling bij patiënten met diabetische voetulcera volgens de University of Texas Wound Classification AI-AII en CI-CII en het risico op grote amputatie.

Specifieke doelstellingen Vaststellen van de werkzaamheid van Heberprot-P® bij patiënten met diabetische voetulcera in termen van het percentage patiënten dat volledige respons bereikt (100% van het gebied bedekt met granulatieweefsel) aan het einde van de behandeling.

Om de tijd te bepalen om het granulatieweefsel 100% van het laesiegebied te bereiken. Om het effect te beoordelen van de toediening van Heberprot-P® bij het voorkomen van grote amputaties.

Identificeren en karakteriseren van de bijwerkingen die verband houden met de intralesionale en perilesionale toediening van Heberprot-P® bij patiënten met diabetische voet.

Methoden om de kwaliteit van de beoordelingsprocedures van de werkzaamheid te evalueren. Tijdens de demonstratie zullen kwaliteitscontrolebezoeken worden uitgevoerd door het bureau Onderzoekszaken in DDI, Koeweit en CIGB, dat voorheen werd gecoördineerd met de onderzoekers. Wanneer de patiënt klaar is met de behandeling, verzamelen de monitoren de CRF's en laten een kopie achter op de onderzoekslocatie.

Gedrag bij het verlaten van de demonstratie Het beheer van intrekkingen en vermissingen bij evaluatiebezoeken wordt in punt toegelicht. De beoordeling zal worden uitgevoerd volgens het principe van intentie om te behandelen, dus alle patiënten die eenmaal zijn opgenomen, zullen worden meegenomen in de responsbeoordeling, ongeacht of ze de behandeling hebben ondergaan of niet, of de follow-up hebben voltooid.

Bijwerkingen die kunnen optreden en hun registratie Een bijwerking is elke medisch ongewenste en niet opzettelijke manifestatie die optreedt bij een patiënt of onderwerp van een klinisch onderzoek waaraan een geneesmiddel is toegediend, ongeacht of het al dan niet verband houdt met deze behandeling.

Op deze manier kan het elk teken zijn (inclusief bijvoorbeeld abnormale laboratoriumgegevens), symptomen of ziekte die tijdelijk verband houden met het gebruik van een farmaceutisch product, al dan niet een causaliteitsratio. De exacerbaties van symptomen/ziekten die vóór het onderzoek aanwezig waren, zullen ook als bijwerkingen worden opgenomen.

In de postmarketingfase, tijdens de actieve farmacobewaking van het gebruik van Heberprot-P®, waren er ongeveer 4000 proefpersonen. In de initiële analyse van 1851 patiënten meldden 873 patiënten bijwerkingen, de meest voorkomende waren: pijn op de plaats van aanbrengen (21,7%), rillingen van de kou (19,8), brandend gevoel op de plaats van aanbrengen (16,0%), koude rillingen (9,2%), lokale infectie (3,8%) en koorts (2,3%).

Alle informatie met betrekking tot het optreden van bijwerkingen die worden gepresenteerd bij de patiënten die zijn opgenomen in de klinische demonstratie, zal door de onderzoekers worden geregistreerd en beschreven in het formulier voor ongewenste voorvallen van het CRF. Er wordt beschreven wat het type, de duur, de intensiteit, de ernst, de oorzakelijkheid en het gevolgde gedrag is.

De intensiteit (ernst) wordt op de volgende manier geclassificeerd:

1. Mild: bijwerking die de patiënt goed verdraagt, minimale ongemakken veroorzaakt en de dagelijkse activiteiten niet verstoort. Het behoeft geen behandeling en onderbreekt de toediening niet.
2. Matig: bijwerking die hinderlijk genoeg is om de dagelijkse activiteiten te verstoren. Het heeft behandeling nodig en niet noodzakelijkerwijs de suspensie van het veroorzakende medicijn.
3. Ernstig: bijwerking die verhindert de dagelijkse activiteiten uit te voeren.

De criteria die zullen worden gebruikt om een ​​ongewenst voorval als ernstig te definiëren, omvatten de aanwezigheid van enkele van de volgende aandoeningen:

Het brengt het leven van de proefpersoon in gevaar veroorzaakt de dood veroorzaakt of verlengt de ziekenhuisopname veroorzaakt invaliditeit/onbekwaamheid veroorzaakt aangeboren afwijking

Deze gebeurtenissen hebben de schorsing van het veroorzakende medicijn nodig.

Gedrag bij bijwerkingen De meest voorkomende klinische bijwerkingen die zijn gemeld bij het gebruik van Heberprot-P zijn pijn en een branderig gevoel op de injectieplaats, rillingen, koude rillingen, lokale infectie en koorts. Het gedrag bij deze bijwerkingen omvat het toedienen van antibiotica.

Als allergische reacties optreden, hangt het gedrag af van de ernst ervan, inclusief het gebruik van antihistaminica, steroïden of zelfs definitieve stopzetting van de behandeling.

In het geval van ernstige bijwerkingen, wordt de behandeling opgeschort, worden de nodige maatregelen genomen, afhankelijk van het type gebeurtenis, en wordt de mogelijke snelle melding van de gebeurtenis beschouwd.

Snelle melding van de ongewenste voorvallen Elke onverwachte ernstige bijwerking die tijdens de klinische demonstratie optreedt, wordt gewaardeerd met het oog op een snelle melding. De term "onverwacht" verwijst naar de gebeurtenissen waarvan de specificiteit of ernst niet in overeenstemming is met de beschikbare informatie van het product (bijlage 3).

In het geval dat u een ernstige en onverwachte bijwerking heeft, zal de klinisch onderzoeker dit rapporteren aan dr. Rafael Ibargollin Ulloa en de ethische commissie van DDI.

Follow-up zoals voor alle te rapporteren AE's. Fundamentele vervolginformatie moet ook worden gedocumenteerd op het SAE-rapportformulier en in het CRF.

Vastleggen van de informatie en verwerken van de gegevens

• Onderzoekersregister. Nadat de patiënt is opgenomen Identificatiegegevens van de patiënt.
• Register van opgenomen en niet-geïncludeerde patiënten. Gedurende de hele periode van inclusie van casussen Lijst van alle patiënten met diagnose die naar de deelnemersdienst komen, met vermelding van of ze al dan niet zijn geïncludeerd en de oorzaken van niet-inclusie.
• Geïnformeerde toestemming Voorafgaand aan opname Registratie van de vrijwilligheid van de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek.
• Casusrapportageformulier. Aan het begin en tijdens de follow-up van de patiënt. Algemene gegevens, klinische beoordelingen en aanvullende onderzoeken.
• Meldingsformulier ernstige ongewenste voorvallen. Wanneer ernstige en onverwachte bijwerkingen worden geconfronteerd. Patiëntgegevens, beschrijving van de bijwerkingen, datum en tijd van start en voltooiing, gedrag, causaliteitsratio en resultaat.

De in het CRF gespecificeerde informatie wordt bij elk van de beoordelingen door onderzoekers ingevuld. Wanneer patiënten de follow-up hebben voltooid, moet het CRF worden beoordeeld en ondertekend. Het CRF wordt in tweevoud ingevuld, de onderzoeker bewaart een kopie en stuurt de andere naar de monitoren in de CIGB. Geïnformeerde toestemming zal ook een duplicaat invullen, één voor de onderzoeker en de andere voor de patiënt.

Met de individuele gegevens wordt een database aangemaakt, die zal dienen voor de verwerking ervan. Een dubbele invoer van de gegevens zal worden uitgevoerd voor latere vergelijking en correctie van mogelijke fouten.

Procedure voor het bewaren van de informatie De CRF's, de databases, de gegenereerde rapporten en de compact discs met de beelden worden bewaard op de daarvoor bestemde plaats, vooraf aangewezen door de personen die de demonstratie leiden en ze worden bewaard voor minimaal 15 jaar door de sponsor.

Verkennende analyse van de gegevens De analyses zullen worden uitgevoerd door intention-to-treat, waarbij de verlatingen worden beschouwd als non-respons op de behandeling.

Met elke variabele (hoofd, secundaire en controle) zullen verkennende analyses worden uitgevoerd om hun globale gedrag te kennen en om de vervulling van de noodzakelijke hypothese te evalueren om de juiste statistische tests in de beoordelingsfase toe te passen. Met de kwantitatieve variabelen, de aannames van homogeniteit van varianties (Levene's test) en benadering van een normale verdeling (Shapiro-Wilk's test) moet worden geverifieerd. Bovendien zullen als metingen van centrale tendens en spreiding het gemiddelde, de mediaan, de standaarddeviatie, het interkwartielbereik en de minimum- en maximumwaarden worden geschat. Met de kwalitatieve variabelen moet de verdeling van frequenties worden geschat. Voorgesteld wordt om een ​​clusteranalyse uit te voeren als verkennende associatiemethode tussen de variabelen.

Homogeniteit van de steekproef Met de kwalitatieve variabelen (geslacht, type diabetes mellitus, zwaarlijvigheid, roken, arteriële hypertensie, structurele misvormingen, alcoholgebruik, huidige behandeling van diabetes, voorgeschiedenis van zweren, locatie van de laesie, osteomyelitis, DDI, Universiteit van Texas Wondclassificatiesysteem.

De frequentieverdeling wordt geschat. Met de kwantitatieve variabelen (leeftijd, tijd van evolutie van de diabetes mellitus en van de zweer, geglycosyleerd hemoglobine, aanvankelijke oppervlakte van de laesie, enkel-/armdrukindex aan het begin): De metingen van centrale tendens en spreiding zullen worden geschat en geanalyseerd van normaliteit zal worden gemaakt (Shapiro-Wilk's pogingen) en van homogeniteit van varianties (Levene's test).

Met alle (kwantitatieve en kwalitatieve variabelen): Een logistisch regressiemodel zal worden aangepast om de invloed van elk van hen en hun interacties op de respons op de behandeling en het optreden van ernstige bijwerkingen te bestuderen. Indien er statistisch significante afhankelijkheid(en) wordt/worden gedetecteerd, moet de bevestigende analyse met de hoofdvariabele deze als covariabele(n) of stratum (strata) beschouwen.