Eficacia y seguridad de Heberprot-P® en pacientes con úlcera de pie diabético avanzada en el Instituto de Diabetes Dasman.

Las úlceras del pie diabético constituyen un importante problema médico en los pacientes con diabetes mellitus. El factor de crecimiento epidérmico (EGF) estimula la proliferación de fibroblastos, queratinocitos y células endoteliales de los vasos, lo que contribuye a sus propiedades cicatrizantes. En estudios clínicos previos de fase I-III en pacientes con úlceras de pie diabético grado 3 y 4 de la clasificación de Wagner (Meggitt -clasificación de Wagner), se ha demostrado que la administración intralesional del EGF estimula la cicatrización, teniendo como resultado la formación de un tejido de granulación útil en el lecho de las úlceras y el posterior cierre de la lesión. Este efecto se asoció con una disminución del riesgo de amputación. Considerando las acciones farmacológicas identificadas para el EGF, la patogenia de la enfermedad, los resultados clínicos previos y la ausencia de un tratamiento efectivo para esta condición, justifica el presente estudio clínico. El propósito de este estudio es evaluar la eficacia y seguridad de la administración intralesional de Heberprot-P® (factor de crecimiento epidérmico humano recombinante) más el tratamiento estándar en pacientes con pie diabético complejo y riesgo de amputación mayor en Kuwait.

Estudio demostrativo, abierto, unicéntrico, no controlado, con un grupo de tratamiento a realizar en un máximo de 50 pacientes con UPD. El estudio se llevará a cabo en DDI, Kuwait.

Objetivo general Evaluar la eficacia y seguridad de la administración intralesional de Heberprot-P® más el tratamiento estándar en pacientes con úlcera de pie diabético en la Clasificación de Heridas AI-AII y CI-CII de la Universidad de Texas y riesgo de amputación mayor.

Objetivos específicos Determinar la eficacia de Heberprot-P® en pacientes con úlcera de pie diabético en función de la proporción de pacientes que alcanzan una respuesta completa (100% del área cubierta por tejido de granulación) al final del tratamiento.

Determinar el tiempo para alcanzar el tejido de granulación al 100% del área de la lesión. Evaluar el efecto de la administración de Heberprot-P® en la prevención de amputaciones mayores.

Identificar y caracterizar los eventos adversos asociados a la administración intralesional y perilesional de Heberprot-P® en pacientes con pie diabético.

Métodos para evaluar la calidad de los procedimientos de evaluación de la eficacia. Se realizarán visitas de control de calidad durante la demostración por parte de la oficina de asuntos de Investigación en DDI, Kuwait y CIGB, previamente coordinadas con los investigadores. Cuando el paciente termine el tratamiento, los monitores recogerán los CRFs dejando una copia en el sitio de investigación.

Comportamiento en caso de salida de la demostración La gestión de retiros y faltas a las visitas de evaluación se explica en el ítem. La valoración se realizará según el principio de intención de tratar, por lo que todos los pacientes una vez incluidos serán considerados en la valoración de la respuesta, hayan recibido o no el tratamiento, o hayan finalizado el seguimiento.

Eventos adversos que pueden presentarse y su registro Un evento adverso es toda manifestación médica indeseable y no deliberada que ocurre en un paciente o sujeto de una investigación clínica al que se le ha administrado un medicamento, independientemente de que esté relacionado o no con dicho tratamiento.

Así, puede ser cualquier signo (incluyendo por ejemplo datos anormales de laboratorio), síntoma o enfermedad asociada temporalmente con el uso de un producto farmacéutico, sea o no una relación de causalidad. Las exacerbaciones de síntomas/enfermedades que estaban presentes antes del estudio también se incluirán como eventos adversos.

En la etapa de post-comercialización, durante la farmacovigilancia activa del uso de Heberprot-P® se incluyeron alrededor de 4000 sujetos. En el análisis inicial de 1851 pacientes, 873 pacientes reportaron eventos adversos, los más frecuentes fueron: dolor en el sitio de aplicación (21,7%), escalofríos de frío (19,8), ardor en el sitio de aplicación (16,0%), escalofríos (9,2%), infección local (3,8%) y fiebre (2,3%).

Toda la información relacionada con la ocurrencia de eventos adversos presentados en los pacientes incluidos en la demostración clínica será registrada y descrita por los investigadores en el Formulario de Eventos Adversos del CRF. Se describirá el tipo, duración, intensidad, gravedad, causalidad y la conducta seguida.

La intensidad (severidad) se clasificará de la siguiente manera:

1. Leve: evento adverso que el sujeto tolera bien, causa molestias mínimas y no interfiere con las actividades diarias. No necesita tratamiento y no interrumpe la administración.
2. Moderado: evento adverso lo suficientemente molesto como para interferir en las actividades diarias. Necesita tratamiento y no necesariamente necesita la suspensión del fármaco causal.
3. Grave: evento adverso que impide realizar las actividades diarias.

Los criterios que se utilizarán para definir un evento adverso como grave incluirán la presencia de alguna de las siguientes condiciones:

Pone en peligro la vida del sujeto Causa la muerte Causa o prolonga la hospitalización Produce invalidez/incapacidad Causa anomalía congénita

Estos eventos requieren la suspensión del fármaco causante.

Comportamiento en caso de eventos adversos Los eventos adversos clínicos más frecuentes reportados con el uso de Heberprot-P son dolor y sensación de ardor en el sitio de inyección, escalofríos, escalofríos, infección local y fiebre. La conducta ante estos eventos adversos incluye la administración de antibióticos.

En caso de que aparezcan reacciones alérgicas, la conducta dependerá de su magnitud, incluyendo el uso de antihistamínicos, esteroides o incluso la suspensión definitiva del tratamiento.

En caso de presentar eventos adversos graves, se suspenderá el tratamiento, se tomarán las medidas necesarias según el tipo de evento y se considerará la posible notificación expedita del evento.

Informe expedito de los eventos adversos Cualquier evento adverso grave inesperado que se presente en el transcurso de la demostración clínica será valorado con miras al informe expedito. El término "inesperado" se refiere a los eventos cuya especificidad o gravedad no es consistente con la información disponible del producto (Anexo 3).

En caso de presentar un efecto adverso grave e inesperado, el Investigador Clínico informará al Dr. Rafael Ibargollin Ulloa y al Comité de Ética de la DDI.

Realice un seguimiento de todos los EA notificables. La información básica de seguimiento también debe documentarse en el formulario de informe SAE y en el CRF.

Registro de la información y tratamiento de los datos

• Registro de investigadores. Una vez incluido el paciente Datos de identificación del paciente.
• Registro de Pacientes Incluidos y No incluidos. Durante todo el periodo de inclusión de casos Relación de todos los pacientes con diagnóstico que acuden al servicio participante, indicando si fueron incluidos o no y las causas de no inclusión.
• Consentimiento informado Antes de la inclusión Registro de la voluntariedad del paciente en participar en el estudio.
• Formulario de reporte de caso. Al inicio y durante el seguimiento del paciente. Datos generales, valoraciones clínicas y exploraciones complementarias.
• Formulario de notificación de eventos adversos graves. Cuando se enfrentan eventos adversos graves e inesperados. Datos del paciente, descripción de los eventos adversos, fecha y hora de inicio y finalización, comportamiento, relación de causalidad y resultado.

La información especificada en el CRF será completada por los investigadores en cada una de las evaluaciones. Cuando los pacientes hayan completado el seguimiento, se debe revisar y firmar el CRF. El CRF se llenará por duplicado, el investigador se quedará con una copia y enviará la otra a los monitores del CIGB. El consentimiento informado también se cumplimentará por duplicado, uno para el investigador y otro para el paciente.

Con los datos individuales se creará una base de datos, que servirá para su tratamiento. Se realizará una doble entrada de los datos para su posterior comparación y corrección de posibles errores.

Procedimiento para la conservación de la información Los CRF, las bases de datos, los informes que se generen y los discos compactos con las imágenes se conservarán en el sitio destinado al efecto, previamente designado por los responsables de la demostración y se conservarán para al menos 15 años por parte del patrocinador.

Análisis exploratorio de los datos Los análisis se realizarán por intención de tratar, considerando los abandonos como no respuestas al tratamiento.

Con cada variable (principal, secundaria y de control) se realizarán análisis exploratorios para conocer su comportamiento global y evaluar el cumplimiento de las hipótesis necesarias para aplicar las pruebas estadísticas adecuadas en la etapa de evaluación. Con las variables cuantitativas, los supuestos de se debe verificar la homogeneidad de varianzas (test de Levene) y de aproximación a una distribución normal (test de Shapiro-Wilk). Adicionalmente, como medidas de tendencia central y dispersión, se estimarán la media, la mediana, la desviación estándar, el rango intercuartílico y los valores mínimo y máximo. Con las variables cualitativas se debe estimar la distribución de frecuencias. Se propone realizar un Análisis de Conglomerados como método exploratorio de asociación entre las variables.

Homogeneidad de la muestra Con las variables cualitativas (sexo, tipo de Diabetes Mellitus, obesidad, hipertensión arterial fumadora, deformidades estructurales, consumo de alcohol, tratamiento actual para la diabetes, antecedente de úlceras, localización de la lesión, osteomielitis, DDI, Universidad de Sistema de clasificación de heridas de Texas.

Se estimará la distribución de frecuencias. Con las variables cuantitativas (edad, tiempo de evolución de la diabetes mellitus y de la úlcera, hemoglobina glicosilada, área inicial de la lesión, índice de presión tobillo/brazo al inicio): Se estimarán y analizarán las medidas de tendencia central y dispersión. de normalidad (pruebas de Shapiro-Wilk) y de homogeneidad de varianzas (prueba de Levene).

Con todas (variables cuantitativas y cualitativas): Se ajustará un modelo de regresión logística para estudiar la influencia de cada una de ellas y sus interacciones sobre la respuesta al tratamiento y la aparición de eventos adversos graves. En caso de detectarse alguna(s) dependencia(s) estadísticamente significativa(s), el análisis confirmatorio con la variable principal deberá contemplarla(s) como covariable(s) o estrato(s).