Farmacokinetiek van ceftolozaan/tazobactam in plasma en cerebrospinale vloeistof

Hoewel relatief minder frequent, worden Gram-negatieve nosocomiale meningitis en ventriculitis waargenomen op de intensive care, vaak geassocieerd met hersentrauma, hersenchirurgie, spinale vloeistofshunt na hersenchirurgie, spinale afwijkingen of ernstige urineweginfecties met bacteriëmie. Gram-negatieve meningitis is met name een uitdaging voor behandeling, wanneer verminderde gevoeligheid van enkele van de veelvoorkomende etiologische bacteriën wordt aangetroffen (bijv. Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes). Bovendien heeft de aanwezigheid van de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​ertoe geleid dat de keuze van systemische antibiotica zeer beperkt is vanwege het beperkte vermogen van veel antibiotica om adequate concentraties in de cerebrospinale vloeistof (CSF) te bereiken. De slechte CSF-penetratie kan ook bijdragen aan een versnelde opkomst van resistente pathogenen bij sommige patiënten/afdelingen. Een aanzienlijk deel van de klinische isolaten van Gram-negatieve bacillen (van patiënten met meningitis) is resistent tegen breedspectrumantibiotica, zoals cefalosporines van de derde of latere generatie. Met het wijdverbreide gebruik van deze antibiotica is de incidentie van resistente nosocomiale infecties toegenomen. Er is dus een acute behoefte aan nieuwe antibiotica die voldoende concentraties in het CSF kunnen bereiken, terwijl ze een uitstekend werkingsspectrum vertonen.

Ceftolozaan/tazobactam is een nieuw beschikbaar antibioticum dat een breed werkingsspectrum heeft en mogelijk nuttig zou kunnen zijn bij de behandeling van gramnegatieve meningitis. In vergelijking met andere veelgebruikte bètalactam-antibiotica vertoont het een superieure antibacteriële werking tegen moeilijk te behandelen Gram-negatieve organismen, zoals Pseudomonas aeruginosa en Enterobacteriaceae spp. Het is relatief stabiel tegen verschillende resistentiemechanismen waarmee andere bètalactams worden geconfronteerd, en kan nuttig zijn bij de behandeling van multiresistente (MDR) infecties. De gegevens met betrekking tot CSF-penetratie zijn echter beperkt. Bij ernstig zieken is het bereiken van adequate blootstelling aan antibiotica, vooral tegen de hoge MIC van sommige gramnegatieven (bijv. Pseudomonas), is zelfs moeilijk in plasma, laat staan ​​in CSF waarvoor een distributiebarrière (d.w.z. BBB) bestaat. Het is dus verstandig om de CSF-farmacokinetiek van dit nieuwe medicijn te onderzoeken voordat het 'off-label' wordt gebruikt door clinici zonder ondersteunende gegevens.

Deze studie beschrijft de plasma- en CSF-farmacokinetiek van een dosis van 3,0 g ceftolozaan/tazobactam bij ernstig zieke patiënten met een inwonende externe ventriculaire drain (EVD). We zullen een farmacokinetische populatiebenadering gebruiken om te bepalen of een gewijzigde dosering of alternatieve toedieningswijzen, zoals verlengde infusie, moeten worden overwogen om de plasmablootstelling te verbeteren. Aangezien directe toediening in het CSF (bijv. intraventriculaire route) niet alleen invasief is, maar ook neurotoxiciteit kan veroorzaken, dienen farmacokinetische studies de mate van geneesmiddeldistributie in CSF bij systemische toediening te onderzoeken. Er zijn op dit moment geen klinische gegevens over de CSF-penetratie van ceftolozaan/tazobactam bij ernstig zieke patiënten, en daarom is dit een zeer waardevolle studie.

Het doel van de studie is het beschrijven van de farmacokinetiek van een enkele dosis ceftolozaan/tazobactam in het plasma en CSF van ernstig zieke patiënten met een inwonende EVD.

De onderzoekers van het onderzoek veronderstellen:

De plasma PK van cefolozaan/tazobactam kan veranderen bij ernstig zieke patiënten met een inwonende EVD.

De verdeling van ceftolozaan/tazobactam in het CSF kan worden belemmerd door de bloed-hersenbarrière.