Farmakokinetika ceftolozanu/tazobaktamu v plazmě a mozkomíšním moku

Gramnegativní nozokomiální meningitida a ventrikulitida, ačkoli jsou relativně méně časté, jsou pozorovány v podmínkách intenzivní péče, často spojené s traumatem mozku, operací mozku, zkratem míšního moku po operaci mozku, abnormalitami páteře nebo těžkými infekcemi močových cest s bakteriémií. Gramnegativní meningitida je zvláště náročná na léčbu, když se setkáme se sníženou citlivostí některých běžných etiologických bakterií (např. Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes). Kromě toho přítomnost hematoencefalické bariéry (BBB) ​​znamená, že výběr systémových antibiotik je velmi omezený kvůli omezené schopnosti mnoha antibiotik dosáhnout adekvátních koncentrací v mozkomíšním moku (CSF). Špatná penetrace CSF může také přispívat ke zrychlené rychlosti výskytu rezistentních patogenů u některých pacientů/jednotek. Významná část klinických izolátů gramnegativních bacilů (od pacientů s meningitidou) je rezistentní vůči širokospektrým antibiotikům, jako jsou cefalosporiny třetí nebo pozdější generace. S široce rozšířeným používáním těchto antibiotik se zvýšil výskyt rezistentních nozokomiálních infekcí. Existuje tedy akutní potřeba nových antibiotik, která mohou dosáhnout adekvátních koncentrací v mozkomíšním moku a zároveň vykazují vynikající spektrum účinnosti.

Ceftolozan/tazobaktam je nově dostupné antibiotikum, které má široké spektrum účinnosti a mohlo by být potenciálně užitečné při léčbě gramnegativní meningitidy. Ve srovnání s jinými běžně používanými beta-laktamovými antibiotiky vykazuje vynikající antibakteriální aktivitu proti obtížně léčitelným gramnegativním organismům, jako jsou Pseudomonas aeruginosa a Enterobacteriaceae spp. Je relativně stabilní proti různým mechanismům rezistence, se kterými se setkávají jiné beta laktamy, a může být užitečný při léčbě infekcí rezistentních vůči více léčivům (MDR). Údaje týkající se penetrace CSF jsou však omezené. U kriticky nemocných dosažení adekvátní expozice antibiotikům, zejména proti vysoké MIC některých gramnegativních bakterií (např. Pseudomonas), je obtížný i v plazmě, natož v CSF, pro který existuje distribuční bariéra (tj. BBB) existuje. Je tedy rozumné prozkoumat farmakokinetiku tohoto nového léku v mozkomíšním moku předtím, než jej kliničtí lékaři použijí „off label“ bez podpůrných údajů.

Tato studie popíše farmakokinetiku 3,0 g ceftolozanu/tazobaktamu v plazmě a mozkomíšním moku u kriticky nemocných pacientů se zavedeným zevním komorovým drénem (EVD). Použijeme populační farmakokinetický přístup ke stanovení, zda je třeba zvážit změněné dávkování nebo alternativní způsoby podávání, jako je prodloužená infuze, aby se zlepšila plazmatická expozice. Vzhledem k tomu, že přímá administrace do CSF ​​(např. intraventrikulární cestou) je nejen invazivní, ale může také ohrozit neurotoxicitu, farmakokinetické studie by měly prozkoumat rozsah distribuce léčiva do CSF ​​při systémovém podávání. V současné době nejsou k dispozici žádné klinické údaje o penetraci ceftolozanu/tazobaktamu do CSF ​​u kriticky nemocných pacientů a jako taková se jedná o vysoce hodnotnou studii.

Cílem studie je popsat farmakokinetiku jednorázové dávky ceftolozanu/tazobaktamu v plazmě a mozkomíšním moku u kriticky nemocných s přetrvávající EVD.

Vyšetřovatelé studie předpokládají:

Plazmatická PK cefolozanu/tazobaktamu může být změněna u kriticky nemocných pacientů s přetrvávající EVD.

Distribuce ceftolozanu/tazobaktamu do CSF ​​může být narušena hematoencefalickou bariérou.