Farmakokinetiken för Ceftolozane/Tazobactam i plasma och cerebrospinalvätska

Även om det är relativt mindre frekvent, observeras gramnegativ nosokomial meningit och ventrikulit i intensivvårdsmiljöer, ofta förknippade med hjärntrauma, hjärnkirurgi, spinalvätskeshunt efter hjärnkirurgi, ryggradsavvikelser eller svåra urinvägsinfektioner med bakteriemi. Gramnegativ hjärnhinneinflammation är särskilt utmanande för behandling när minskad känslighet för några av de vanliga etiologiska bakterierna påträffas (t. Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes). Dessutom har närvaron av blod-hjärnbarriären (BBB) ​​inneburit att valet av systemiska antibiotika är mycket begränsat på grund av den begränsade förmågan hos många antibiotika att uppnå tillräckliga koncentrationer i cerebrospinalvätskan (CSF). Den dåliga CSF-penetrationen kan också bidra till en accelererad hastighet av uppkomsten av resistenta patogener i vissa patienter/enheter. En betydande andel av kliniska isolat av gramnegativa baciller (från patienter med meningit) är resistenta mot bredspektrumantibiotika såsom tredje eller senare generationens cefalosporiner. Med den utbredda användningen av dessa antibiotika har förekomsten av resistenta sjukhusinfektioner ökat. Det finns således ett akut behov av nya antibiotika som kan uppnå adekvata koncentrationer i CSF, samtidigt som de uppvisar ett utmärkt aktivitetsspektrum.

Ceftolozane/tazobactam är ett framväxande nyligen tillgängligt antibiotikum som har ett brett aktivitetsspektrum och kan vara potentiellt användbart vid behandling av gramnegativ meningit. Jämfört med andra vanligt använda betalaktamantibiotika uppvisar den överlägsen antibakteriell aktivitet mot svårbehandlade gramnegativa organismer, såsom Pseudomonas aeruginosa och Enterobacteriaceae spp. Det är relativt stabilt mot olika resistensmekanismer som andra betalaktamer möter och kan vara användbart vid behandling av multiläkemedelsresistenta (MDR) infektioner. Uppgifter om CSF-penetration är dock begränsade. Hos kritiskt sjuka, uppnå adekvat antibiotikaexponering, särskilt mot det höga MIC för vissa gramnegativa (t.ex. Pseudomonas), är svårt även i plasma, än mindre i CSF för vilken en distributionsbarriär (dvs. BBB) finns. Det är därför klokt att undersöka CSF-farmakokinetiken för detta nya läkemedel innan det används "off-label" av läkare utan stödjande data.

Denna studie kommer att beskriva plasma- och CSF-farmakokinetiken för en 3,0 g dos av ceftolozane/tazobactam hos kritiskt sjuka patienter med en invändig extern ventrikulär dränering (EVD). Vi kommer att använda en populationsfarmakokinetisk metod för att avgöra om ändrad dosering eller alternativa administreringssätt, såsom förlängd infusion, bör övervägas för att förbättra plasmaexponeringen. Med tanke på att direkt administrering i CSF (t.ex. intraventrikulär väg) är inte bara invasiv utan kan också riskera neurotoxicitet, farmakokinetiska studier bör undersöka omfattningen av läkemedelsdistribution till CSF med systemisk administrering. Det finns för närvarande inga kliniska data om CSF-penetration av ceftolozane/tazobactam hos kritiskt sjuka patienter, och som sådan är detta en mycket värdefull studie.

Syftet med studien är att beskriva farmakokinetiken för en engångsdos av ceftolozan/tazobactam i plasma och CSF hos kritiskt sjuka patienter med en inneboende EVD.

Studiens utredare antar:

Plasma-PK för cefolozane/tazobactam kan förändras hos kritiskt sjuka patienter med en kvarvarande EVD.

Distributionen av ceftolozan/tazobactam i CSF kan försämras av blod-hjärnbarriären.