Farmacocinética de Ceftolozane/Tazobactam no Plasma e Líquido Cefalorraquidiano

Embora relativamente menos frequentes, meningite e ventriculite nosocomiais Gram-negativas são observadas em ambientes de terapia intensiva, frequentemente associadas a trauma cerebral, cirurgia cerebral, derivação de líquido espinhal após cirurgia cerebral, anormalidades da coluna vertebral ou infecções graves do trato urinário com bacteremia. A meningite gram-negativa é particularmente desafiadora para o tratamento, quando a suscetibilidade reduzida de algumas das bactérias etiológicas comuns é encontrada (por exemplo, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes). Além disso, a presença da barreira hematoencefálica (BHE) significa que a escolha de antibióticos sistêmicos é muito restrita devido à capacidade limitada de muitos antibióticos de atingir concentrações adequadas no líquido cefalorraquidiano (LCR). A baixa penetração do LCR também pode contribuir para uma taxa acelerada de surgimento de patógenos resistentes em alguns pacientes/unidades. Uma proporção significativa de isolados clínicos de bacilos Gram negativos (de pacientes com meningite) são resistentes a antibióticos de amplo espectro, como as cefalosporinas de terceira geração ou posteriores. Com o uso generalizado desses antibióticos, a incidência de infecções nosocomiais resistentes aumentou. Assim, existe uma necessidade premente de novos antibióticos que possam atingir concentrações adequadas no LCR, enquanto exibem um excelente espectro de atividade.

Ceftolozane/tazobactam é um antibiótico emergente recém-disponibilizado que possui um amplo espectro de atividade e pode ser potencialmente útil no manejo da meningite por Gram negativos. Em comparação com outros antibióticos beta-lactâmicos comumente usados, ele exibe atividade antibacteriana superior contra organismos Gram-negativos difíceis de tratar, como Pseudomonas aeruginosa e Enterobacteriaceae spp. É relativamente estável contra vários mecanismos de resistência encontrados por outros beta-lactâmicos e pode ser útil no tratamento de infecções multirresistentes (MDR). No entanto, os dados relativos à penetração do LCR são limitados. No paciente crítico, alcançar exposição adequada a antibióticos, especialmente contra o alto MIC de alguns Gram negativos (p. Pseudomonas), é difícil mesmo no plasma, muito menos no LCR para o qual uma barreira de distribuição (i.e. BBB) existe. Portanto, é prudente investigar a farmacocinética do LCR dessa nova droga antes que ela seja usada 'off label' por médicos sem dados de suporte.

Este estudo descreverá a farmacocinética plasmática e liquórica de uma dose de 3,0 g de ceftolozane/tazobactam em pacientes gravemente enfermos com dreno ventricular externo (EVD) interno. Usaremos uma abordagem de farmacocinética populacional para determinar se a dosagem alterada ou modos alternativos de administração, como infusão prolongada, devem ser considerados para melhorar a exposição ao plasma. Dado que a administração direta no LCR (p. via intraventricular) não é apenas invasiva, mas também pode apresentar risco de neurotoxicidade, estudos farmacocinéticos devem explorar a extensão da distribuição do fármaco no LCR com administração sistêmica. Não há dados clínicos sobre a penetração de ceftolozane/tazobactam no LCR em pacientes gravemente enfermos no momento e, como tal, este é um estudo altamente valioso.

O objetivo do estudo é descrever a farmacocinética de uma dose única de ceftolozane/tazobactam no plasma e no LCR de pacientes criticamente enfermos com EVD residente.

Os investigadores do estudo formulam a hipótese:

A farmacocinética plasmática de cefolozane/tazobactam pode ser alterada em pacientes criticamente enfermos com EVD residente.

A distribuição de ceftolozano/tazobactam no LCR pode ser prejudicada pela barreira hematoencefálica.