Farmakokinetik af Ceftolozane/Tazobactam i plasma og cerebrospinalvæske

Selvom det er relativt sjældnere, observeres gramnegativ nosokomiel meningitis og ventrikulitis i kritiske plejemiljøer, ofte forbundet med hjernetraume, hjernekirurgi, spinalvæskeshunt efter hjernekirurgi, spinale abnormiteter eller alvorlige urinvejsinfektioner med bakteriæmi. Gram-negativ meningitis er særligt udfordrende for behandling, når man støder på nedsat modtagelighed for nogle af de almindelige ætiologiske bakterier (f. Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes). Desuden har tilstedeværelsen af ​​blodhjernebarrieren (BBB) ​​betydet, at valget af systemiske antibiotika er meget begrænset på grund af mange antibiotikas begrænsede evne til at opnå tilstrækkelige koncentrationer i cerebrospinalvæsken (CSF). Den dårlige CSF-penetration kan også bidrage til en accelereret hastighed af fremkomsten af ​​resistente patogener i nogle patienter/enheder. En betydelig del af kliniske isolater af gramnegative baciller (fra patienter med meningitis) er resistente over for bredspektrede antibiotika såsom tredje eller senere generations cephalosporiner. Med den udbredte brug af disse antibiotika er forekomsten af ​​resistente nosokomiale infektioner steget. Der er således et akut behov for nye antibiotika, der kan opnå passende koncentrationer i CSF, mens de udviser et fremragende aktivitetsspektrum.

Ceftolozane/tazobactam er et nytilgængeligt antibiotikum, der har et bredt aktivitetsspektrum og potentielt kan være nyttigt i behandlingen af ​​gramnegativ meningitis. Sammenlignet med andre almindeligt anvendte beta-lactam-antibiotika udviser det overlegen antibakteriel aktivitet mod svære at behandle gramnegative organismer, såsom Pseudomonas aeruginosa og Enterobacteriaceae spp. Det er relativt stabilt over for forskellige resistensmekanismer, som andre beta-lactamer støder på, og kan være nyttigt i behandlingen af ​​multi-drug resistente (MDR) infektioner. Data vedrørende CSF-penetration er dog begrænset. Hos kritisk syge opnås tilstrækkelig antibiotikaeksponering, især mod den høje MIC af nogle gramnegative (f.eks. Pseudomonas), er vanskelig selv i plasma, endsige i CSF, for hvilken en distributionsbarriere (dvs. BBB) findes. Det er derfor klogt at undersøge CSF-farmakokinetikken af ​​dette nye lægemiddel, før det bruges 'off label' af klinikere uden understøttende data.

Denne undersøgelse vil beskrive plasma- og CSF-farmakokinetikken af ​​en dosis på 3,0 g ceftolozan/tazobactam hos kritisk syge patienter med indlagt eksternt ventrikulært dræn (EVD). Vi vil bruge en populationsfarmakokinetisk tilgang til at bestemme, om ændret dosering eller alternative indgivelsesmåder, såsom langvarig infusion, bør overvejes for at forbedre plasmaeksponeringen. I betragtning af at direkte administration i CSF (f.eks. intraventrikulær vej) ikke kun er invasiv, men kan også risikere neurotoksicitet, bør farmakokinetiske undersøgelser undersøge omfanget af lægemiddeldistribution i CSF med systemisk administration. Der er ingen kliniske data om CSF-penetrationen af ​​ceftolozane/tazobactam hos kritisk syge patienter i øjeblikket, og som sådan er dette en meget værdifuld undersøgelse.

Formålet med undersøgelsen er at beskrive farmakokinetikken af ​​en enkelt dosis ceftolozan/tazobactam i plasma og CSF hos kritisk syge patienter med en indboende EVD.

Undersøgelsens efterforskere antager:

Plasma-PK af cefolozane/tazobactam kan ændres hos kritisk syge patienter med en indboende EVD.

Fordelingen af ​​ceftolozan/tazobactam i cerebrospinalvæsken kan være svækket af blod-hjernebarrieren.