Farmakokinetikk av Ceftolozane/Tazobactam i plasma og cerebrospinalvæske

Selv om det er relativt sjeldnere, er gramnegativ nosokomial meningitt og ventrikulitt observert i kritiske omsorgsmiljøer, ofte assosiert med hjernetraumer, hjernekirurgi, spinalvæskeshunt etter hjernekirurgi, ryggmargsavvik eller alvorlige urinveisinfeksjoner med bakteriemi. Gramnegativ hjernehinnebetennelse er spesielt utfordrende for behandling når det oppstår redusert følsomhet for noen av de vanlige etiologiske bakteriene (f. Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes). Videre har tilstedeværelsen av blodhjernebarrieren (BBB) ​​ført til at valget av systemiske antibiotika er svært begrenset på grunn av den begrensede evnen mange antibiotika har til å oppnå tilstrekkelige konsentrasjoner i cerebrospinalvæsken (CSF). Den dårlige CSF-penetrasjonen kan også bidra til en akselerert fremvekst av resistente patogener hos noen pasienter/enheter. En betydelig andel av kliniske isolater av gramnegative basiller (fra pasienter med meningitt) er resistente mot bredspektrede antibiotika som tredje eller senere generasjons cefalosporiner. Med den utbredte bruken av disse antibiotika har forekomsten av resistente sykehusinfeksjoner økt. Dermed er det et akutt behov for nye antibiotika som kan oppnå tilstrekkelige konsentrasjoner i CSF, samtidig som de viser et utmerket aktivitetsspektrum.

Ceftolozane/tazobactam er et fremvoksende nylig tilgjengelig antibiotikum som har et bredt spekter av aktivitet, og kan potensielt være nyttig i behandlingen av gramnegativ meningitt. Sammenlignet med andre vanlige beta-laktamantibiotika, viser den overlegen antibakteriell aktivitet mot vanskelige å behandle gramnegative organismer, som Pseudomonas aeruginosa og Enterobacteriaceae spp. Det er relativt stabilt mot ulike resistensmekanismer som andre beta-laktamer møter, og kan være nyttig i behandlingen av multi-medikamentresistente (MDR) infeksjoner. Data knyttet til CSF-penetrasjon er imidlertid begrenset. Hos kritisk syke, oppnå tilstrekkelig antibiotikaeksponering, spesielt mot høy MIC av noen gramnegative (f.eks. Pseudomonas), er vanskelig selv i plasma, enn si i CSF som en distribusjonsbarriere (dvs. BBB) eksisterer. Det er derfor klokt å undersøke CSF-farmakokinetikken til dette nye legemidlet før det brukes "off label" av klinikere uten støttende data.

Denne studien vil beskrive plasma- og CSF-farmakokinetikken til en dose på 3,0 g ceftolozane/tazobactam hos kritisk syke pasienter med inneliggende eksternt ventrikulært dren (EVD). Vi vil bruke en populasjonsfarmakokinetikk-tilnærming for å avgjøre om endret dosering eller alternative administreringsmåter, slik som forlenget infusjon, bør vurderes for å forbedre plasmaeksponeringen. Gitt at direkte administrasjon i CSF (f.eks. intraventrikulær rute) er ikke bare invasiv, men kan også risikere nevrotoksisitet, farmakokinetiske studier bør undersøke omfanget av medikamentdistribusjon til CSF med systemisk administrering. Det er ingen kliniske data på CSF-penetrasjonen av ceftolozane/tazobactam hos kritisk syke pasienter for øyeblikket, og som sådan er dette en svært verdifull studie.

Målet med studien er å beskrive farmakokinetikken til en enkeltdose ceftolozane/tazobactam i plasma og CSF hos kritisk syke pasienter med inneliggende EVD.

Studiens etterforskere antar:

Plasma-PK av cefolozane/tazobactam kan endres hos kritisk syke pasienter med inneliggende EVD.

Distribusjonen av ceftolozan/tazobactam til CSF kan være svekket av blod-hjernebarrieren.