Farmacocinética de ceftolozano/tazobactam en plasma y líquido cefalorraquídeo

Aunque relativamente menos frecuentes, la meningitis y la ventriculitis nosocomiales gramnegativas se observan en entornos de cuidados intensivos, a menudo asociadas con traumatismos craneales, cirugía cerebral, derivación del líquido cefalorraquídeo después de una cirugía cerebral, anomalías de la columna vertebral o infecciones graves del tracto urinario con bacteriemia. La meningitis por gramnegativos es particularmente desafiante para el tratamiento, cuando se encuentra una susceptibilidad reducida de algunas de las bacterias etiológicas comunes (p. Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes). Además, la presencia de la barrera hematoencefálica (BBB) ​​ha significado que la elección de antibióticos sistémicos está muy restringida debido a la capacidad limitada de muchos antibióticos para alcanzar concentraciones adecuadas en el líquido cefalorraquídeo (LCR). La mala penetración del LCR también puede contribuir a una tasa acelerada de aparición de patógenos resistentes en algunos pacientes/unidades. Una proporción significativa de aislados clínicos de bacilos Gram negativos (de pacientes con meningitis) son resistentes a antibióticos de amplio espectro, como las cefalosporinas de tercera generación o posteriores. Con el uso generalizado de estos antibióticos, la incidencia de infecciones nosocomiales resistentes ha aumentado. Por lo tanto, existe una gran necesidad de nuevos antibióticos que puedan alcanzar concentraciones adecuadas en el LCR, al mismo tiempo que exhiben un excelente espectro de actividad.

Ceftolozano/tazobactam es un antibiótico emergente recientemente disponible que tiene un amplio espectro de actividad y podría ser potencialmente útil en el tratamiento de la meningitis gramnegativa. En comparación con otros antibióticos betalactámicos de uso común, exhibe una actividad antibacteriana superior contra organismos Gram negativos difíciles de tratar, como Pseudomonas aeruginosa y Enterobacteriaceae spp. Es relativamente estable frente a varios mecanismos de resistencia encontrados por otros betalactámicos y puede ser útil en el tratamiento de infecciones multirresistentes (MDR). Sin embargo, los datos relacionados con la penetración de LCR son limitados. En los enfermos críticos, lograr una exposición adecuada a los antibióticos, especialmente frente a la CIM elevada de algunos gramnegativos (p. Pseudomonas), es difícil incluso en plasma, y ​​mucho menos en LCR para el cual una barrera de distribución (es decir, BBB) existe. Por lo tanto, es prudente investigar la farmacocinética de este nuevo fármaco en el LCR antes de que los médicos lo utilicen "fuera de lo indicado" sin datos que lo respalden.

Este estudio describirá la farmacocinética en plasma y LCR de una dosis de 3,0 g de ceftolozano/tazobactam en pacientes en estado crítico con un drenaje ventricular externo (EVD) permanente. Utilizaremos un enfoque de farmacocinética poblacional para determinar si se debe considerar una dosificación alterada o modos alternativos de administración, como una infusión prolongada, para mejorar la exposición plasmática. Dado que la administración directa en el LCR (p. vía intraventricular) no solo es invasivo sino que también puede tener riesgo de neurotoxicidad, los estudios farmacocinéticos deben explorar el grado de distribución del fármaco en el LCR con la administración sistémica. No hay datos clínicos sobre la penetración de ceftolozano/tazobactam en el LCR en pacientes críticos en este momento y, como tal, este es un estudio muy valioso.

El objetivo del estudio es describir la farmacocinética de una dosis única de ceftolozano/tazobactam en el plasma y el LCR de pacientes en estado crítico con EVE permanente.

Los investigadores del estudio plantean la siguiente hipótesis:

La farmacocinética plasmática de cefolozane/tazobactam puede estar alterada en pacientes críticamente enfermos con EVE permanente.

La distribución de ceftolozano/tazobactam en el LCR puede verse afectada por la barrera hematoencefálica.