Pharmacocinétique du ceftolozane/tazobactam dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien

Bien que relativement moins fréquentes, les méningites et ventriculites nosocomiales à Gram négatif sont observées en milieu de soins intensifs, souvent associées à un traumatisme crânien, une chirurgie cérébrale, un shunt de liquide céphalo-rachidien après une chirurgie cérébrale, des anomalies rachidiennes ou des infections urinaires sévères avec bactériémie. La méningite à Gram négatif est particulièrement difficile à traiter, lorsqu'une sensibilité réduite de certaines des bactéries étiologiques courantes est rencontrée (par ex. Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes). De plus, la présence de la barrière hémato-encéphalique (BHE) signifie que le choix des antibiotiques systémiques est très restreint en raison de la capacité limitée de nombreux antibiotiques à atteindre des concentrations adéquates dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La faible pénétration du LCR peut également contribuer à accélérer l'émergence d'agents pathogènes résistants chez certains patients/unités. Une proportion importante d'isolats cliniques de bacilles Gram négatifs (provenant de patients atteints de méningite) sont résistants aux antibiotiques à large spectre tels que les céphalosporines de troisième génération ou plus. Avec l'utilisation généralisée de ces antibiotiques, l'incidence des infections nosocomiales résistantes a augmenté. Ainsi, il existe un besoin aigu de nouveaux antibiotiques capables d'atteindre des concentrations adéquates dans le LCR, tout en présentant un excellent spectre d'activité.

Le ceftolozane/tazobactam est un antibiotique émergent nouvellement disponible qui a un large spectre d'activité et pourrait être potentiellement utile dans la prise en charge de la méningite à Gram négatif. Par rapport à d'autres antibiotiques bêta-lactamines couramment utilisés, il présente une activité antibactérienne supérieure contre les organismes Gram négatifs difficiles à traiter, tels que Pseudomonas aeruginosa et Enterobacteriaceae spp. Il est relativement stable contre divers mécanismes de résistance rencontrés par d'autres bêta-lactamines et peut être utile dans le traitement des infections multirésistantes (MDR). Cependant, les données relatives à la pénétration du LCR sont limitées. Chez les personnes gravement malades, obtenir une exposition adéquate aux antibiotiques, en particulier contre la CMI élevée de certains Gram négatifs (par ex. Pseudomonas), est difficile même dans le plasma, encore moins dans le LCR pour lequel une barrière de distribution (c. BBB) existe. Ainsi, il est prudent d'étudier la pharmacocinétique dans le LCR de ce nouveau médicament avant qu'il ne soit utilisé «hors AMM» par des cliniciens sans données à l'appui.

Cette étude décrira la pharmacocinétique du plasma et du LCR d'une dose de 3,0 g de ceftolozane/tazobactam chez des patients gravement malades avec un drain ventriculaire externe (DVE) à demeure. Nous utiliserons une approche de pharmacocinétique de population pour déterminer si une modification de la posologie ou des modes d'administration alternatifs, tels qu'une perfusion prolongée, doivent être envisagés pour améliorer l'exposition au plasma. Étant donné que l'administration directe dans le CSF (par ex. voie intraventriculaire) est non seulement invasive mais peut également présenter un risque de neurotoxicité, les études pharmacocinétiques devraient explorer l'étendue de la distribution du médicament dans le LCR avec une administration systémique. Il n'existe actuellement aucune donnée clinique sur la pénétration dans le LCR du ceftolozane/tazobactam chez les patients gravement malades et, à ce titre, il s'agit d'une étude très précieuse.

Le but de l'étude est de décrire la pharmacocinétique d'une dose unique de ceftolozane/tazobactam dans le plasma et le LCR de patients gravement malades atteints d'une MVE à demeure.

Les enquêteurs de l'étude émettent l'hypothèse :

La PK plasmatique du céfolozane/tazobactam peut être altérée chez les patients gravement malades atteints d'une MVE à demeure.

La distribution du ceftolozane/tazobactam dans le LCR peut être altérée par la barrière hémato-encéphalique.