Farmacocinetica di ceftolozano/tazobactam nel plasma e nel liquido cerebrospinale

Anche se relativamente meno frequenti, meningite e ventricolite nosocomiali Gram-negative si osservano in contesti di terapia intensiva, spesso associate a traumi cerebrali, chirurgia cerebrale, shunt del fluido spinale dopo chirurgia cerebrale, anomalie spinali o gravi infezioni del tratto urinario con batteriemia. La meningite Gram-negativa è particolarmente impegnativa per il trattamento, quando si riscontra una ridotta sensibilità di alcuni dei comuni batteri eziologici (ad es. Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes). Inoltre, la presenza della barriera ematoencefalica (BBB) ​​ha reso molto ristretta la scelta degli antibiotici sistemici a causa della limitata capacità di molti antibiotici di raggiungere concentrazioni adeguate nel liquido cerebrospinale (CSF). La scarsa penetrazione del CSF può anche contribuire a un tasso accelerato di comparsa di agenti patogeni resistenti in alcuni pazienti/unità. Una percentuale significativa di isolati clinici di bacilli Gram negativi (da pazienti con meningite) è resistente agli antibiotici ad ampio spettro come le cefalosporine di terza o successiva generazione. Con l'uso diffuso di questi antibiotici, l'incidenza di infezioni nosocomiali resistenti è aumentata. Pertanto, vi è un'urgente necessità di nuovi antibiotici in grado di raggiungere concentrazioni adeguate nel liquido cerebrospinale, pur presentando un eccellente spettro di attività.

Ceftolozano/tazobactam è un antibiotico emergente di recente disponibilità che ha un ampio spettro di attività e potrebbe essere potenzialmente utile nella gestione della meningite Gram-negativa. Rispetto ad altri antibiotici beta-lattamici comunemente usati, mostra un'attività antibatterica superiore contro organismi Gram-negativi difficili da trattare, come Pseudomonas aeruginosa e Enterobacteriaceae spp. È relativamente stabile nei confronti di vari meccanismi di resistenza riscontrati da altri beta-lattamici e può essere utile nel trattamento delle infezioni resistenti a più farmaci (MDR). Tuttavia, i dati relativi alla penetrazione della PSC sono limitati. Nei malati critici, ottenere un'adeguata esposizione agli antibiotici, in particolare contro l'elevata MIC di alcuni Gram negativi (ad es. Pseudomonas), è difficile anche nel plasma, figuriamoci nel CSF per il quale esiste una barriera di distribuzione (es. BBB) esiste. Pertanto, è prudente indagare la farmacocinetica CSF di questo nuovo farmaco prima che venga utilizzato "off label" dai medici senza dati di supporto.

Questo studio descriverà la farmacocinetica plasmatica e liquorale di una dose di 3,0 g di ceftolozano/tazobactam in pazienti critici con drenaggio ventricolare esterno (EVD) a permanenza. Useremo un approccio di farmacocinetica di popolazione per determinare se il dosaggio alterato o modalità di somministrazione alternative, come l'infusione prolungata, debbano essere prese in considerazione per migliorare l'esposizione plasmatica. Dato che l'amministrazione diretta nel QCS (ad es. via intraventricolare) non è solo invasivo ma può anche comportare il rischio di neurotossicità, gli studi di farmacocinetica dovrebbero esplorare l'estensione della distribuzione del farmaco nel liquido cerebrospinale con la somministrazione sistemica. Al momento non ci sono dati clinici sulla penetrazione CSF di ceftolozano/tazobactam in pazienti critici e, come tale, questo è uno studio di grande valore.

Scopo dello studio è descrivere la farmacocinetica di una singola dose di ceftolozano/tazobactam nel plasma e nel liquido cerebrospinale di pazienti critici con EVD persistente.

I ricercatori dello studio ipotizzano:

La farmacocinetica plasmatica di cefolozano/tazobactam può essere alterata in pazienti critici con EVD permanente.

La distribuzione di ceftolozano/tazobactam nel liquido cerebrospinale può essere compromessa dalla barriera ematoencefalica.