Pharmakokinetik von Ceftolozan/Tazobactam in Plasma und Zerebrospinalflüssigkeit

Obwohl relativ selten, werden Gram-negative nosokomiale Meningitis und Ventrikulitis auf Intensivstationen beobachtet, oft in Verbindung mit Hirntrauma, Hirnchirurgie, Spinalflüssigkeits-Shunt nach Hirnoperation, Wirbelsäulenanomalien oder schweren Harnwegsinfektionen mit Bakteriämie. Eine gramnegative Meningitis stellt eine besondere Herausforderung für die Behandlung dar, wenn eine reduzierte Anfälligkeit für einige der häufigsten ätiologischen Bakterien auftritt (z. Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes). Darüber hinaus hat das Vorhandensein der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​dazu geführt, dass die Auswahl systemischer Antibiotika aufgrund der begrenzten Fähigkeit vieler Antibiotika, ausreichende Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) zu erreichen, sehr eingeschränkt ist. Die schlechte CSF-Penetration kann auch zu einer beschleunigten Rate des Auftretens resistenter Pathogene bei einigen Patienten/Einheiten beitragen. Ein erheblicher Anteil der klinischen Isolate von gramnegativen Bazillen (von Patienten mit Meningitis) ist resistent gegen Breitbandantibiotika wie die Cephalosporine der dritten oder späteren Generation. Mit der weiten Verbreitung dieser Antibiotika hat die Inzidenz resistenter nosokomialer Infektionen zugenommen. Es besteht daher ein akuter Bedarf an neuartigen Antibiotika, die ausreichende Konzentrationen im Liquor erreichen können und dabei ein hervorragendes Wirkungsspektrum aufweisen.

Ceftolozan/Tazobactam ist ein aufkommendes, neu verfügbares Antibiotikum, das ein breites Wirkungsspektrum hat und möglicherweise bei der Behandlung von Gram-negativer Meningitis nützlich sein könnte. Im Vergleich zu anderen häufig verwendeten Beta-Lactam-Antibiotika zeigt es eine überlegene antibakterielle Aktivität gegen schwer zu behandelnde gramnegative Organismen wie Pseudomonas aeruginosa und Enterobacteriaceae spp. Es ist relativ stabil gegenüber verschiedenen Resistenzmechanismen, die bei anderen Beta-Lactamen auftreten, und kann bei der Behandlung von Infektionen mit mehreren Arzneimittelresistenzen (MDR) nützlich sein. Die Daten zur CSF-Penetration sind jedoch begrenzt. Bei Schwerkranken ist das Erreichen einer angemessenen Antibiotika-Exposition, insbesondere gegen die hohe MHK einiger Gram-Negative (z. Pseudomonas), ist sogar in Plasma schwierig, geschweige denn in Liquor, für den eine Verteilungsbarriere (d. h. BBB) existiert. Daher ist es ratsam, die CSF-Pharmakokinetik dieses neuen Medikaments zu untersuchen, bevor es von Ärzten ohne unterstützende Daten „off label“ verwendet wird.

Diese Studie wird die Plasma- und CSF-Pharmakokinetik einer Dosis von 3,0 g Ceftolozan/Tazobactam bei kritisch kranken Patienten mit einer innewohnenden externen ventrikulären Drainage (EVD) beschreiben. Wir werden einen populationspharmakokinetischen Ansatz verwenden, um zu bestimmen, ob eine veränderte Dosierung oder alternative Verabreichungsformen, wie z. B. eine verlängerte Infusion, in Betracht gezogen werden sollten, um die Plasmaexposition zu verbessern. Da die direkte Verabreichung in den Liquor (z. intraventrikulärer Weg) nicht nur invasiv ist, sondern auch Neurotoxizität riskieren kann, sollten pharmakokinetische Studien das Ausmaß der Arzneimittelverteilung in den Liquor bei systemischer Verabreichung untersuchen. Derzeit gibt es keine klinischen Daten zur CSF-Penetration von Ceftolozan/Tazobactam bei kritisch kranken Patienten, und als solche ist dies eine sehr wertvolle Studie.

Ziel der Studie ist die Beschreibung der Pharmakokinetik einer Einzeldosis von Ceftolozan/Tazobactam im Plasma und Liquor von kritisch kranken Patienten mit bestehender EVD.

Die Studienforscher vermuten:

Die Plasma-PK von Cefolozan/Tazobactam kann bei kritisch kranken Patienten mit bestehender EVD verändert sein.

Die Verteilung von Ceftolozan/Tazobactam in den Liquor kann durch die Blut-Hirn-Schranke beeinträchtigt werden.