Studie van neoadjuvante chemotherapie plus trastuzumab en pertuzumab bij HER2-negatieve borstkankerpatiënten met abnormale HER2-signalering (FB-12)

Inclusiecriteria:

SCREENING VOORAFGAAND AAN DE START VAN CHEMOTHERAPIE

Patiënt moet een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van 0 of 1 hebben. De diagnose van invasief adenocarcinoom van de borst moet zijn gesteld door middel van kernnaaldbiopsie.

De primaire borsttumor moet voelbaar zijn en groter dan of gelijk aan 2,0 cm zijn bij lichamelijk onderzoek.

De regionale lymfeklieren kunnen cN0, cN1 of cN2a zijn.

Histologische graad II of III tumor.

Ipsilaterale oksellymfeklieren moeten binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de chemotherapie worden beoordeeld door middel van beeldvorming (mammografie, echografie en/of MRI). Bij verdacht of abnormaal wordt een FNA- of kernbiopsie aanbevolen, ook binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de chemotherapie. Bevindingen van deze evaluaties zullen worden gebruikt om de nodale status te bepalen voorafgaand aan het starten van chemotherapie.

• Nodale status - negatief: Beeldvorming van de oksel is negatief; Beeldvorming is verdacht of abnormaal, maar de FNA- of kernbiopsie van de twijfelachtige knoop (en) op beeldvorming is negatief;
• Nodale status - positief: FNA of kernbiopsie van de knoop(ten) is cytologisch of histologisch verdacht of positief. Beeldvorming is verdacht of abnormaal, maar er is geen FNA of kernbiopsie uitgevoerd.

Tumorspecimens verkregen op het moment van diagnose moeten ER- en progesteronreceptor (PgR)-analyse hebben, beoordeeld volgens de huidige ASCO/CAP-richtlijnen. Patiënten komen in aanmerking met hormoonreceptor-positieve of hormoonreceptor-negatieve tumoren.

Tumorspecimen verkregen op het moment van diagnose moet als volgt als HER2-negatief zijn vastgesteld:

• Immunohistochemie (IHC) 0-1+; of
• IHC 2+ en in situ hybridisatie (ISH) niet-geamplificeerd met een verhouding van HER2 tot chromosoomtellingsprobe 17 (CEP17) van minder dan 2,0, en indien gerapporteerd, gemiddeld aantal HER2-genkopieën minder dan 4 signalen/cellen; of
• ISH niet-versterkt met een verhouding van HER2 tot CEP17 van minder dan 2,0, en indien gerapporteerd, gemiddeld aantal HER2-genkopieën minder dan 4 signalen/cellen.

Bloedonderzoeken uitgevoerd binnen 6 weken voorafgaand aan het starten van chemotherapie moeten aan de volgende criteria voldoen:

• het absolute aantal neutrofielen (ANC) moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 1200/mm3;
• het aantal bloedplaatjes moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 100.000/mm3; En
• hemoglobine moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 10 g/dL.

Aan de volgende criteria voor bewijs van een adequate leverfunctie moet worden voldaan binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de chemotherapie:

• totaal bilirubine moet lager zijn dan of gelijk zijn aan de bovengrens van normaal (ULN) voor het laboratorium, tenzij de patiënt een bilirubineverhoging heeft van meer dan ULN tot 1,5 x ULN als gevolg van de ziekte van Gilbert of een soortgelijk syndroom met langzame conjugatie van bilirubine; En
• alkalische fosfatase moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 2,5 x ULN voor het laboratorium; En
• aspartaataminotransferase (AST) moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 1,5 x ULN voor het laboratorium.
• Alkalische fosfatase en AST zijn mogelijk niet allebei groter dan de ULN. Als de alkalische fosfatase bijvoorbeeld groter is dan de ULN maar kleiner dan of gelijk aan 2,5 x ULN, moet de AST kleiner zijn dan of gelijk zijn aan de ULN. Als de AST groter is dan de ULN maar kleiner dan of gelijk aan 1,5 x ULN, moet de alkalische fosfatase kleiner zijn dan of gelijk zijn aan ULN. Opmerking: als alanineaminotransferase (ALT) wordt uitgevoerd in plaats van AST (volgens de standaardpraktijk van de instelling), moet de ALT-waarde kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 1,5 x ULN; als beide zijn uitgevoerd, moet de AST kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 1,5 x ULN.

Patiënten met ASAT of alkalische fosfatase hoger dan ULN komen in aanmerking voor opname in het onderzoek als beeldvorming van de lever (CT, MRI, PET-CT of PET-scan) uitgevoerd binnen 6 weken voorafgaand aan het starten van chemotherapie geen gemetastaseerde ziekte aantoont en de vereisten in volgende aan de criteria wordt voldaan.

Patiënten met alkalische fosfatase groter dan ULN maar kleiner dan of gelijk aan 2,5 x ULN of onverklaarbare botpijn komen in aanmerking voor opname in het onderzoek als een botscan, PET-CT-scan of positronemissietomografie (PET)-scan binnen 6 uur wordt uitgevoerd. weken voorafgaand aan de start van de chemotherapie geen gemetastaseerde ziekte aantoont.

Serumcreatinine uitgevoerd binnen 6 weken voorafgaand aan het starten van chemotherapie moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 1,5 x ULN voor het laboratorium.

De beoordeling van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) door middel van echocardiogram of multi-gated acquisitie (MUGA)-scan uitgevoerd binnen 90 dagen voorafgaand aan het starten van chemotherapie moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 55 procent, ongeacht de ondergrens van normaal (LLN) van de instelling.

Patiënten met voortplantingsvermogen moeten ermee instemmen een effectieve niet-hormonale anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de therapie en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoek

INSCHRIJVING VAN DE HOOFDSTUDIE

Op basis van de CELx HSF-test is vastgesteld dat de tumor abnormale HER2-gestuurde signaalactiviteit heeft.

_____________

Uitsluitingscriteria:

T4-tumoren, waaronder inflammatoire borstkanker.

FNA alleen om de borstkanker te diagnosticeren.

Excisiebiopsie of lumpectomie uitgevoerd voorafgaand aan het starten van chemotherapie.

Chirurgische axillaire stadiëringsprocedure voorafgaand aan het starten van chemotherapie. Pre-neoadjuvante therapie schildwachtklierbiopsie is niet toegestaan. (FNA of kernbiopsie is acceptabel.)

Definitief klinisch of radiologisch bewijs van metastatische ziekte. Vereiste beeldvormende onderzoeken moeten binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de chemotherapie zijn uitgevoerd.

Synchrone bilaterale invasieve borstkanker. (Patiënten met synchroon en/of eerder contralateraal ductaal carcinoom in situ [DCIS] of lobulair carcinoom in situ [LCIS] komen in aanmerking.)

Elke voorgeschiedenis van ipsilaterale invasieve borstkanker of ipsilaterale DCIS. (Patiënten met synchrone of eerdere ipsilaterale LCIS komen in aanmerking.)

Eerdere therapie met anthracycline, taxanen, trastuzumab of andere HER2-gerichte therapieën voor elke maligniteit.

Elke geslachtshormoontherapie, bijvoorbeeld anticonceptiepillen, ovariële hormoonvervangende therapie, enz. (Deze patiënten komen in aanmerking als deze therapie wordt stopgezet voordat met chemotherapie wordt begonnen.)

Geschiedenis van maligniteiten buiten de borst (behalve in situ kankers die alleen worden behandeld door lokale excisie en basaalcel- en plaveiselcelcarcinomen van de huid) binnen 2 jaar voorafgaand aan de start van de chemotherapie.

Hartziekte (voorgeschiedenis van en/of actieve ziekte) die het gebruik van de geneesmiddelen die deel uitmaken van de behandelingsregimes zou uitsluiten. Dit omvat, maar is niet beperkt tot:

• Actieve hartziekte: angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist; ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties; supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie; geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is; klepaandoening met gedocumenteerde aantasting van de hartfunctie; en symptomatische pericarditis.
• Geschiedenis van hartaandoeningen: myocardinfarct gedocumenteerd door verhoogde hartenzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de linkerventrikelfunctie (LV); voorgeschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (CHF); en gedocumenteerde cardiomyopathie.

Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk hoger dan 150 mmHg of diastolische bloeddruk hoger dan 90 mmHg. (Patiënten met initiële BP-verhogingen komen in aanmerking voorafgaand aan het starten van chemotherapie als het starten of aanpassen van BP-medicatie de druk verlaagt.)

Actieve hepatitis B of hepatitis C met abnormale leverfunctietesten. Intrinsieke longziekte resulterend in dyspnoe.

Slecht gecontroleerde diabetes mellitus.

Actieve infectie of chronische infectie die chronisch onderdrukkende antibiotica vereist.

Patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn.

Zenuwstelselaandoening (paresthesie, perifere motorische neuropathie of perifere sensorische neuropathie) hoger dan of gelijk aan graad 2, volgens de CTCAE v4.0.

Malabsorptiesyndroom, colitis ulcerosa, resectie van de maag of dunne darm of andere ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt.

Andere niet-kwaadaardige systemische ziekte die behandeling met een van de behandelingsregimes zou uitsluiten of de vereiste follow-up zou verhinderen.

Omstandigheden die toediening van corticosteroïden zouden verbieden.

Chronische dagelijkse behandeling met corticosteroïden met een dosis hoger dan of gelijk aan 10 mg/dag methylprednisolonequivalent (exclusief inhalatiesteroïden).

Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de ingrediënten of hulpstoffen van deze geneesmiddelen (bijv. Cremophor EL), inclusief gevoeligheid voor benzylalcohol.

Zwangerschap of borstvoeding bij aanvang van chemotherapie. (Opmerking: Zwangerschapstests moeten worden uitgevoerd binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van chemotherapie volgens de institutionele normen voor vrouwen die zwanger kunnen worden.)

Psychiatrische of verslavingsstoornissen of andere aandoeningen waardoor de patiënt naar de mening van de onderzoeker niet aan de onderzoekseisen zou kunnen voldoen.