Studie av neoadjuvant kjemoterapi pluss trastuzumab og pertuzumab hos HER2-negative brystkreftpasienter med unormal HER2-signalering (FB-12)

Inklusjonskriterier:

SCREENING FØR STARTE KJEMOTERAPI

Pasienten må ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus på 0 eller 1. Diagnosen invasivt adenokarsinom i brystet må ha blitt stilt ved hjelp av kjernenålbiopsi.

Den primære brystsvulsten må være palpabel og være større enn eller lik 2,0 cm ved fysisk undersøkelse.

De regionale lymfeknutene kan være cN0, cN1 eller cN2a.

Histologisk grad II eller III tumor.

Ipsilaterale aksillære lymfeknuter må evalueres ved bildediagnostikk (mammogram, ultralyd og/eller MR) innen 6 uker før oppstart av kjemoterapi. Hvis det er mistenkelig eller unormalt, anbefales FNA eller kjernebiopsi, også innen 6 uker før oppstart av kjemoterapi. Funnene fra disse evalueringene vil bli brukt til å bestemme nodalstatus før oppstart av kjemoterapi.

• Nodalstatus - negativ: Avbildning av aksillen er negativ; Bildediagnostikk er mistenkelig eller unormalt, men FNA eller kjernebiopsi av den eller de tvilsomme nodene på avbildning er negativ;
• Nodalstatus - positiv: FNA eller kjernebiopsi av noden(e) er cytologisk eller histologisk mistenkelig eller positiv. Avbildning er mistenkelig eller unormal, men FNA eller kjernebiopsi ble ikke utført.

Tumorprøver tatt på diagnosetidspunktet må ha ER- og progesteronreseptor (PgR)-analyse vurdert av gjeldende ASCO/CAP-retningslinjer. Pasienter er kvalifisert med enten hormonreseptor-positive eller hormonreseptor-negative svulster.

Tumorprøver tatt på diagnosetidspunktet må ha blitt fastslått å være HER2-negative som følger:

• Immunhistokjemi (IHC) 0-1+; eller
• IHC 2+ og in situ hybridisering (ISH) ikke-amplifisert med et forhold mellom HER2 og kromosomtellingsprobe 17 (CEP17) mindre enn 2,0, og hvis rapportert, gjennomsnittlig HER2-genkopiantall mindre enn 4 signaler/celler; eller
• ISH ikke-amplifisert med et forhold på HER2 til CEP17 mindre enn 2,0, og hvis rapportert, gjennomsnittlig HER2-genkopiantall mindre enn 4 signaler/celler.

Blodtelling utført innen 6 uker før oppstart av kjemoterapi må oppfylle følgende kriterier:

• absolutt nøytrofiltall (ANC) må være større enn eller lik 1200/mm3;
• antall blodplater må være større enn eller lik 100 000/mm3; og
• hemoglobin må være større enn eller lik 10 g/dL.

Følgende kriterier for bevis på adekvat leverfunksjon utført innen 6 uker før oppstart av kjemoterapi må oppfylles:

• total bilirubin må være mindre enn eller lik øvre normalgrense (ULN) for laboratoriet med mindre pasienten har en bilirubinøkning større enn ULN til 1,5 x ULN på grunn av Gilberts sykdom eller lignende syndrom som involverer langsom konjugering av bilirubin; og
• alkalisk fosfatase må være mindre enn eller lik 2,5 x ULN for laboratoriet; og
• aspartataminotransferase (AST) må være mindre enn eller lik 1,5 x ULN for laboratoriet.
• Alkalisk fosfatase og AST kan ikke begge være høyere enn ULN. For eksempel, hvis den alkaliske fosfatasen er større enn ULN, men mindre enn eller lik 2,5 x ULN, må AST være mindre enn eller lik ULN. Hvis AST er større enn ULN, men mindre enn eller lik 1,5 x ULN, må alkalisk fosfatase være mindre enn eller lik ULN. Merk: Hvis alaninaminotransferase (ALT) utføres i stedet for AST (per institusjonens standardpraksis), må ALT-verdien være mindre enn eller lik 1,5 x ULN; hvis begge ble utført, må AST være mindre enn eller lik 1,5 x ULN.

Pasienter med AST eller alkalisk fosfatase høyere enn ULN er kvalifisert for inkludering i studien hvis leveravbildning (CT, MR, PET-CT eller PET-skanning) utført innen 6 uker før oppstart av kjemoterapi ikke viser metastatisk sykdom og kravene i neste kriterier er oppfylt.

Pasienter med alkalisk fosfatase som er høyere enn ULN, men mindre enn eller lik 2,5 x ULN eller uforklarlige beinsmerter er kvalifisert for inkludering i studien hvis en beinskanning, PET-CT-skanning eller positronemisjonstomografi (PET)-skanning utført innen 6 uker før oppstart av kjemoterapi viser ikke metastatisk sykdom.

Serumkreatinin utført innen 6 uker før oppstart av kjemoterapi må være mindre enn eller lik 1,5 x ULN for laboratoriet.

Vurderingen av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved ekkokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning utført innen 90 dager før oppstart av kjemoterapi må være større enn eller lik 55 prosent uavhengig av anleggets nedre normalgrense (LLN).

Pasienter med reproduksjonspotensial må godta å bruke en effektiv ikke-hormonell prevensjonsmetode under behandlingen og i minst 7 måneder etter siste dose av studien

HOVEDSTUDIEINNMELDING

Tumor ble fastslått å ha unormal HER2-drevet signalaktivitet basert på CELx HSF-testen.

_______________

Ekskluderingskriterier:

T4-svulster inkludert inflammatorisk brystkreft.

FNA alene for å diagnostisere brystkreften.

Eksisjonsbiopsi eller lumpektomi utført før oppstart av kjemoterapi.

Kirurgisk aksillær stadieinngrep før oppstart av kjemoterapi. Pre-neoadjuvant terapi sentinel node biopsi er ikke tillatt. (FNA eller kjernebiopsi er akseptabelt.)

Definitiv klinisk eller radiologisk bevis på metastatisk sykdom. Nødvendige bildediagnostiske studier må ha blitt utført innen 6 uker før oppstart av kjemoterapi.

Synkron bilateral invasiv brystkreft. (Pasienter med synkront og/eller tidligere kontralateralt duktalt karsinom in situ [DCIS] eller lobulært karsinom in situ [LCIS] er kvalifisert.)

Enhver tidligere historie med ipsilateral invasiv brystkreft eller ipsilateral DCIS. (Pasienter med synkron eller tidligere ipsilateral LCIS er kvalifisert.)

Tidligere behandling med antracyklin, taxaner, trastuzumab eller andre HER2-målrettede behandlinger for enhver malignitet.

Enhver kjønnshormonbehandling, f.eks. p-piller, hormonerstatningsterapi i eggstokkene, osv. (Disse pasientene er kvalifisert hvis denne behandlingen avbrytes før kjemoterapi starter.)

Anamnese med ikke-brystmaligniteter (unntatt in situ-kreft behandlet kun ved lokal eksisjon og basalcelle- og plateepitelkarsinomer i huden) innen 2 år før oppstart av kjemoterapi.

Hjertesykdom (historie med og/eller aktiv sykdom) som vil utelukke bruk av legemidlene som inngår i behandlingsregimene. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til:

• Aktiv hjertesykdom: angina pectoris som krever bruk av anti-anginal medisin; ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger; supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner; ledningsavvik som krever pacemaker; klaffesykdom med dokumentert kompromiss i hjertefunksjon; og symptomatisk perikarditt.
• Anamnese med hjertesykdom: hjerteinfarkt dokumentert av forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av venstre ventrikkelfunksjon (LV); historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (CHF); og dokumentert kardiomyopati.

Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende systolisk BP større enn 150 mmHg eller diastolisk BP større enn 90 mmHg. (Pasienter med innledende BP-økninger er kvalifisert før oppstart av kjemoterapi dersom initiering eller justering av BP-medisiner senker trykket.)

Aktiv hepatitt B eller hepatitt C med unormale leverfunksjonstester. Iboende lungesykdom som resulterer i dyspné.

Dårlig kontrollert diabetes mellitus.

Aktiv infeksjon eller kronisk infeksjon som krever kronisk undertrykkende antibiotika.

Pasienter kjent for å være HIV-positive.

Nervesystemlidelse (parestesi, perifer motorisk nevropati eller perifer sensorisk nevropati) større enn eller lik grad 2, i henhold til CTCAE v4.0.

Malabsorpsjonssyndrom, ulcerøs kolitt, reseksjon av mage eller tynntarm, eller annen sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon.

Annen ikke-malign systemisk sykdom som ville utelukke behandling med noen av behandlingsregimene eller som ville forhindre nødvendig oppfølging.

Tilstander som forbyr administrering av kortikosteroider.

Kronisk daglig behandling med kortikosteroider med en dose større enn eller lik 10 mg/dag metylprednisolonekvivalent (unntatt inhalasjonssteroider).

Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av ingrediensene eller hjelpestoffene i disse legemidlene (f.eks. Cremophor EL), inkludert følsomhet overfor benzylalkohol.

Graviditet eller amming ved oppstart av kjemoterapi. (Merk: Graviditetstesting må utføres innen 2 uker før oppstart av kjemoterapi i henhold til institusjonelle standarder for kvinner i fertil alder.)

Psykiatriske eller vanedannende lidelser eller andre tilstander som etter utrederens oppfatning vil hindre pasienten i å oppfylle studiekravene.