Studie av neoadjuvant kemoterapi plus trastuzumab och pertuzumab hos HER2-negativa bröstcancerpatienter med onormal HER2-signalering (FB-12)

Inklusionskriterier:

SCREENING INNAN KEMOTERAPI INSITERAS

Patienten måste ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1. Diagnosen invasivt adenokarcinom i bröstet måste ha ställts genom kärnnålsbiopsi.

Den primära brösttumören måste vara palpabel och mäta större än eller lika med 2,0 cm vid fysisk undersökning.

De regionala lymfkörtlarna kan vara cN0, cN1 eller cN2a.

Histologisk grad II eller III tumör.

Ipsilaterala axillära lymfkörtlar måste utvärderas genom avbildning (mammogram, ultraljud och/eller MRT) inom 6 veckor innan kemoterapi påbörjas. Om det är misstänkt eller onormalt rekommenderas FNA eller kärnbiopsi, även inom 6 veckor innan kemoterapi påbörjas. Resultaten av dessa utvärderingar kommer att användas för att fastställa nodalstatus innan kemoterapi påbörjas.

• Nodalstatus - negativ: Avbildning av axillen är negativ; Avbildning är misstänkt eller onormal men FNA eller kärnbiopsi av de tvivelaktiga noderna på avbildningen är negativ;
• Nodalstatus - positiv: FNA eller kärnbiopsi av nod(erna) är cytologiskt eller histologiskt misstänkt eller positiv. Avbildning är misstänkt eller onormal men FNA eller kärnbiopsi utfördes inte.

Tumörprov som erhålls vid tidpunkten för diagnos måste ha ER- och progesteronreceptoranalys (PgR) bedömd enligt gällande ASCO/CAP-riktlinjer. Patienter är berättigade med antingen hormonreceptorpositiva eller hormonreceptornegativa tumörer.

Tumörprov som tagits vid tidpunkten för diagnosen måste ha bedömts vara HER2-negativa enligt följande:

• Immunhistokemi (IHC) 0-1+; eller
• IHC 2+ och in situ-hybridisering (ISH) icke-amplifierad med ett förhållande mellan HER2 och kromosomräkningssond 17 (CEP17) mindre än 2,0, och om rapporterat, genomsnittligt antal HER2-genkopior mindre än 4 signaler/celler; eller
• ISH icke-amplifierad med ett förhållande av HER2 till CEP17 mindre än 2,0, och om rapporterat, genomsnittligt antal HER2-genkopior mindre än 4 signaler/celler.

Blodräkningar som utförs inom 6 veckor innan kemoterapi påbörjas måste uppfylla följande kriterier:

• det absoluta antalet neutrofiler (ANC) måste vara större än eller lika med 1200/mm3;
• trombocytantalet måste vara större än eller lika med 100 000/mm3; och
• hemoglobin måste vara större än eller lika med 10 g/dL.

Följande kriterier för bevis på adekvat leverfunktion utförd inom 6 veckor innan kemoterapi påbörjas måste uppfyllas:

• total bilirubin måste vara mindre än eller lika med övre normalgränsen (ULN) för laboratoriet såvida inte patienten har en bilirubinhöjning större än ULN till 1,5 x ULN på grund av Gilberts sjukdom eller liknande syndrom som involverar långsam konjugering av bilirubin; och
• alkaliskt fosfatas måste vara mindre än eller lika med 2,5 x ULN för labbet; och
• aspartataminotransferas (AST) måste vara mindre än eller lika med 1,5 x ULN för labbet.
• Alkaliskt fosfatas och ASAT får inte båda vara högre än ULN. Till exempel, om det alkaliska fosfataset är större än ULN men mindre än eller lika med 2,5 x ULN, måste AST vara mindre än eller lika med ULN. Om AST är större än ULN men mindre än eller lika med 1,5 x ULN, måste det alkaliska fosfataset vara mindre än eller lika med ULN. Obs: Om alaninaminotransferas (ALT) utförs istället för AST (enligt institutionens standardpraxis), måste ALAT-värdet vara mindre än eller lika med 1,5 x ULN; om båda utfördes måste AST vara mindre än eller lika med 1,5 x ULN.

Patienter med ASAT eller alkaliskt fosfatas högre än ULN är berättigade att inkluderas i studien om leveravbildning (CT, MRI, PET-CT eller PET-skanning) utförd inom 6 veckor före påbörjad kemoterapi inte visar metastaserande sjukdom och kraven i nästa kriterierna är uppfyllda.

Patienter med alkaliskt fosfatas som är högre än ULN men mindre än eller lika med 2,5 x ULN eller oförklarlig bensmärta är berättigade att inkluderas i studien om en benskanning, PET-CT-skanning eller positronemissionstomografi (PET) skanning utförs inom 6 veckor innan kemoterapi påbörjas visar inte metastaserande sjukdom.

Serumkreatinin som utförs inom 6 veckor innan kemoterapi påbörjas måste vara mindre än eller lika med 1,5 x ULN för labbet.

Utvärderingen av vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) med ekokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning utförd inom 90 dagar innan kemoterapi påbörjas måste vara större än eller lika med 55 procent oavsett anläggningens nedre normalgräns (LLN).

Patienter med reproduktionspotential måste gå med på att använda en effektiv icke-hormonell preventivmetod under behandlingen och i minst 7 månader efter den sista studiedosen

HUVUDSTUDIEANMÄLAN

Tumören fastställdes ha onormal HER2-driven signalaktivitet baserat på CELx HSF-testet.

_______________

Exklusions kriterier:

T4-tumörer inklusive inflammatorisk bröstcancer.

FNA enbart för att diagnostisera bröstcancern.

Excisionsbiopsi eller lumpektomi utförs innan kemoterapi påbörjas.

Kirurgisk axillär stadieinstruktion innan kemoterapi påbörjas. Pre-neoadjuvant terapi sentinel node biopsi är inte tillåten. (FNA eller kärnbiopsi är acceptabelt.)

definitiva kliniska eller röntgenologiska bevis på metastaserande sjukdom. Erforderliga avbildningsstudier måste ha utförts inom 6 veckor innan kemoterapi påbörjas.

Synkron bilateral invasiv bröstcancer. (Patienter med synkront och/eller tidigare kontralateralt duktalt karcinom in situ [DCIS] eller lobulärt karcinom in situ [LCIS] är berättigade.)

Någon tidigare historia av ipsilateral invasiv bröstcancer eller ipsilateral DCIS. (Patienter med synkron eller tidigare ipsilateral LCIS är berättigade.)

Tidigare behandling med antracyklin, taxaner, trastuzumab eller andra HER2-inriktade behandlingar för alla maligniteter.

All könshormonbehandling, t.ex. p-piller, äggstockshormonersättningsterapi, etc. (Dessa patienter är berättigade om denna terapi avbryts innan kemoterapi påbörjas.)

Historik av icke-bröstmaligniteter (förutom in situ-cancer som endast behandlats genom lokal excision och basalcells- och skivepitelcancer i huden) inom 2 år innan kemoterapi påbörjas.

Hjärtsjukdom (historia av och/eller aktiv sjukdom) som skulle utesluta användningen av de läkemedel som ingår i behandlingsregimerna. Detta inkluderar men är inte begränsat till:

• Aktiv hjärtsjukdom: angina pectoris som kräver användning av anti-anginal medicin; ventrikulära arytmier förutom benigna prematura ventrikulära kontraktioner; supraventrikulära och nodala arytmier som kräver en pacemaker eller inte kontrolleras med medicin; ledningsavvikelse som kräver en pacemaker; valvulär sjukdom med dokumenterad kompromiss i hjärtfunktionen; och symptomatisk perikardit.
• Anamnes med hjärtsjukdom: hjärtinfarkt dokumenterad av förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser vid bedömning av vänster kammare (LV) funktion; historia av dokumenterad hjärtsvikt (CHF); och dokumenterad kardiomyopati.

Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande systoliskt blodtryck över 150 mmHg eller diastoliskt tryck över 90 mmHg. (Patienter med initiala BP-förhöjningar är berättigade innan de påbörjar kemoterapi om initiering eller justering av BP-medicinering sänker trycket.)

Aktiv hepatit B eller hepatit C med onormala leverfunktionstester. Inneboende lungsjukdom som resulterar i dyspné.

Dåligt kontrollerad diabetes mellitus.

Aktiv infektion eller kronisk infektion som kräver kroniskt undertryckande antibiotika.

Patienter som är kända för att vara HIV-positiva.

Störning i nervsystemet (parestesi, perifer motorneuropati eller perifer sensorisk neuropati) större än eller lika med grad 2, enligt CTCAE v4.0.

Malabsorptionssyndrom, ulcerös kolit, resektion av mage eller tunntarm eller annan sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen.

Andra icke-maligna systemsjukdomar som skulle utesluta behandling med någon av behandlingsregimerna eller skulle förhindra nödvändig uppföljning.

Tillstånd som skulle förbjuda administrering av kortikosteroider.

Kronisk daglig behandling med kortikosteroider med en dos som är större än eller lika med 10 mg/dag metylprednisolonekvivalent (exklusive inhalationssteroider).

Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller någon av beståndsdelarna eller hjälpämnena i dessa läkemedel (t.ex. Cremophor EL), inklusive känslighet för bensylalkohol.

Graviditet eller amning i början av kemoterapi. (Obs: Graviditetstest måste utföras inom 2 veckor innan kemoterapi påbörjas enligt institutionella standarder för fertila kvinnor.)

Psykiatriska eller beroendesjukdomar eller andra tillstånd som enligt utredarens uppfattning skulle hindra patienten från att uppfylla studiekraven.