Studie van PXL065 bij patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis (NASH)

Experimenteel: Groep 1

PXL065 Dosis 1

Geneesmiddel: PXL065

PXL065 orale tablet

Experimenteel: Groep 2

PXL065 dosis 2

Geneesmiddel: PXL065

PXL065 orale tablet

Experimenteel: Groep 3

PXL065 dosis 3

Geneesmiddel: PXL065

PXL065 orale tablet

Placebo-vergelijker: Groep 4

Placebo orale tablet

Geneesmiddel: Placebo orale tablet

Placebo orale tablet

Relatieve verandering vanaf baseline tot week 36 in het percentage levervetgehalte (LFC) (beoordeeld door middel van magnetische resonantiebeeldvorming - protondichtheid vetfractie [MRI-PDFF])

MRI-PDFF werd uitgevoerd met behulp van een gestandaardiseerd beeldvormingsprotocol en een centrale lezer analyseerde de resultaten. De centrale lezer voor dit onderzoek trainde de lokale beeldvormingscentra en zorgde voor de beeldvormingshandleiding.

De relatieve verandering vanaf baseline tot week 36 werd als volgt berekend: (LFC in week 36 - LFC bij baseline) / LFC bij baseline x 100.

De primaire analyse werd uitgevoerd voor de Intent-to-treat Set (ITTS) met behulp van een analyse van covariantie (ANCOVA)-model, aangepast voor de behandeling, voor stratificatiefactoren en voor de baseline-LFC als een continue covariaat. Ontbrekende LFC-waarden in week 36 werden geïmputeerd met behulp van een multivariate imputatiebenadering door middel van een volledig voorwaardelijke specificatie-regressiemethode, waarbij werd uitgegaan van een ontbrekend at-random-mechanisme.

Relatieve verandering vanaf baseline tot week 36 in het percentage LFC (beoordeeld door MRI-PDFF) (Wilcoxon-testgevoeligheidsanalyse)

MRI-PDFF werd uitgevoerd met behulp van een gestandaardiseerd beeldvormingsprotocol en een centrale lezer analyseerde de resultaten. De centrale lezer voor dit onderzoek trainde de lokale beeldvormingscentra en zorgde voor de beeldvormingshandleiding. De gevoeligheidsanalyse werd uitgevoerd voor de Intent-to-treat Set (ITTS) met behulp van een niet-parametrische paarsgewijze Wilcoxon-test, gestratificeerd volgens de T2DM-status en het NASH CRN-fibrosescoresysteem. Ontbrekende LFC-waarden in week 36 werden geïmputeerd met behulp van een multivariate imputatiebenadering door middel van een volledig voorwaardelijke specificatie-regressiemethode, waarbij werd uitgegaan van een ontbrekend at-random-mechanisme.

Absolute verandering vanaf baseline tot week 36 in het percentage LFC (beoordeeld door MRI-PDFF)

MRI-PDFF werd uitgevoerd met behulp van een gestandaardiseerd beeldvormingsprotocol en een centrale lezer analyseerde de resultaten. De centrale lezer voor dit onderzoek trainde de lokale beeldvormingscentra en zorgde voor de beeldvormingshandleiding.

De absolute verandering vanaf baseline tot week 36 werd als volgt berekend: LFC in week 36 - LFC bij baseline.

De analyse van de absolute verandering in LFC werd uitgevoerd voor de Intent-to-treat Set (ITTS) met behulp van een ANCOVA-model dat werd aangepast voor de behandeling, voor stratificatiefactoren en voor de baseline-LFC als een continue covariaat. Ontbrekende LFC-waarden in week 36 werden geïmputeerd met behulp van een multivariate imputatiebenadering door middel van een volledig voorwaardelijke specificatie-regressiemethode, waarbij werd uitgegaan van een ontbrekend at-random-mechanisme.

Percentage respondenten (relatieve reductie van ten minste 30% in LFC) in week 36

Responders werden gedefinieerd als patiënten die een klinisch betekenisvolle relatieve reductie van ten minste 30% in LFC bereikten vanaf baseline tot week 36, zoals beoordeeld met MRI-PDFF

Verandering van baseline naar week 36 in alanine-aminotransferase (ALT)

Bloedmonsters werden verzameld, behandeld en opgeslagen volgens de instructies beschreven in de laboratoriumhandleiding en alle metingen werden uitgevoerd in een centraal laboratorium.

Percentage responders (normalisatie van ALT)

De normalisatie van ALT werd geanalyseerd in de subgroep van patiënten met een uitgangswaarde groter dan het bovenste referentiebereik. Patiënten werden geclassificeerd als responders als ALT normaliseerde, d.w.z. daalde tot < het bovenste referentiebereik bij een bezoek na baseline.

Verandering van uitgangswaarde naar week 36 in aspartaataminotransferase (AST)

Bloedmonsters werden verzameld, behandeld en opgeslagen volgens de instructies beschreven in de laboratoriumhandleiding en alle metingen werden uitgevoerd in een centraal laboratorium.

Percentage responders (normalisatie van AST)

De normalisatie van AST werd geanalyseerd in de subgroep van patiënten met een uitgangswaarde groter dan het bovenste referentiebereik. Patiënten werden geclassificeerd als responders als AST genormaliseerd was, d.w.z. verlaagd tot < het bovenste referentiebereik bij een bezoek na baseline.

Verandering van baseline naar week 36 in gammaglutamyltransferase (GGT)

Bloedmonsters werden verzameld, behandeld en opgeslagen volgens de instructies beschreven in de laboratoriumhandleiding en alle metingen werden uitgevoerd in een centraal laboratorium.

Verandering van uitgangswaarde naar week 36 in alkalische fosfatase (ALP)

Bloedmonsters werden verzameld, behandeld en opgeslagen volgens de instructies beschreven in de laboratoriumhandleiding en alle metingen werden uitgevoerd in een centraal laboratorium.

Wijziging van baseline naar week 36 in Pro-C3

Pro-C3 is het vrijgekomen N-terminale propeptide van type III collageen. Het is een fibrosemarker.

Bloedmonsters werden verzameld, behandeld en opgeslagen volgens de instructies beschreven in de laboratoriumhandleiding en alle metingen werden uitgevoerd in een centraal laboratorium.

Verandering van baseline tot week 36 in verbeterde leverfibrosescore (ELF).

ELF-score is een extracellulaire matrixmarkerset bestaande uit weefselremmer van metalloproteïnasen 1 (TIMP-1), amino-terminale propeptide van type III procollageen (PIIINP) en hyaluronzuur (HA) die goede correlaties vertonen met fibrosestadia bij chronische leverziekte. De vastgestelde grenswaarden voor deze score zijn: ELF < 7,7: geen tot milde fibrose; ELF tussen 7,7 - 9,8: matige fibrose; ELF tussen 9,8 - 11,3: ernstige fibrose; en ELF > of = 11,3: cirrose.

Bloedmonsters gebruikt voor TIMP-1, PIIINP en HA werden verzameld, behandeld en opgeslagen volgens de instructies beschreven in de laboratoriumhandleiding en alle metingen werden uitgevoerd in een centraal laboratorium.

Verandering van uitgangswaarde naar week 36 in fibrose-4-score (Fib-4).

De Fib-4-score is een niet-invasieve methode gebaseerd op klinische bepalingen die de mate van fibrose/littekenvorming in de lever aangeeft. De vastgestelde grenswaarden voor deze score zijn: Fib-4 < 1,45: afwezigheid van cirrose; Fib-4 tussen 1,45 - 3,25: geen uitsluitsel en Fib-4 > 3,25: cirrose.

De Fib-4-score werd berekend als (Leeftijd [jaren] × AST [U/L]) / (bloedplaatjes [10^9/L] × √[ALT [U/L]]). Bloedmonsters die gebruikt werden voor AST-, ALT- en bloedplaatjestellingen werden verzameld, behandeld en opgeslagen volgens de instructies beschreven in de laboratoriumhandleiding en alle metingen werden uitgevoerd in een centraal laboratorium.

Verandering van uitgangswaarde naar week 36 in NAFLD-fibrosescore

De NFS is gebaseerd op een combinatie van klinische en laboratoriummetingen (d.w.z. leeftijd, glycemie, BMI, bloedplaatjes, albumine en AST/ALT-ratio). De vastgestelde grenswaarden voor deze score zijn: < -1,455 voor uitsluiting van gevorderde fibrose, > -1,455 tot < of = 0,675 voor onbepaald, en > 0,675 voor aanwezigheid van gevorderde fibrose.

NFS werd berekend als: 1,675 + 0,037 x leeftijd (jaren) + 0,094 x BMI (kg/m²) + 1,13 x verminderde nuchtere glucose of diabetes (ja =1; nee=0) + 0,99 x AST/ALT-ratio - 0,013 x bloedplaatjes (10^9/L) - 0,66 x albumine (g/dL)

Verbetering van ten minste 1 punt in de NASH CRN-fibrosescore vanaf de uitgangswaarde tot week 36

Verbetering van de fibrose wordt gedefinieerd als een afname van ten minste één stadium in de NASH CRN-fibrosescore.

Verbetering van de NAS met ten minste 2 punten zonder verslechtering van de NASH CRN-fibrosescore vanaf de basislijn tot week 36

NAS is de NAFLD-activiteitsscore, berekend als de som van de scores voor steatosis, lobulaire ontsteking en ballonvorming. Verbetering van NAS wordt gedefinieerd als een afname van minimaal 2 punten. Geen verslechtering van de NASH CRN-fibrosescore betekent dat de score stabiel bleef of daalde.

NASH-resolutie zonder verslechtering van de NASH CRN-fibrosescore in week 36

NASH-resolutie wordt gedefinieerd als een NAS-score van 0-1 voor ontsteking, 0 voor ballonvaren en elke waarde voor steatose. Geen verslechtering van de NASH CRN-fibrosescore betekent dat de score stabiel bleef of daalde.

NASH-resolutie met verbetering van ten minste 1 punt in de NASH CRN-fibrosescore in week 36

NASH-resolutie wordt gedefinieerd als een NAS-score van 0-1 voor ontsteking, 0 voor ballonvaren en elke waarde voor steatose. Verbetering van de fibrose wordt gedefinieerd als een afname van ten minste één stadium in de NASH CRN-fibrosescore.

Verandering van baseline tot week 36 in geglyceerd hemoglobine (HbA1c)

Bloedmonsters werden verzameld, behandeld en opgeslagen volgens de instructies beschreven in de laboratoriumhandleiding en alle metingen werden uitgevoerd in een centraal laboratorium.

Verandering van uitgangswaarde naar week 36 in nuchtere plasmaglucose (FPG)

Bloedmonsters werden verzameld, behandeld en opgeslagen volgens de instructies beschreven in de laboratoriumhandleiding en alle metingen werden uitgevoerd in een centraal laboratorium.

Wijziging van uitgangswaarde naar week 36 in seruminsuline

Bloedmonsters werden verzameld, behandeld en opgeslagen volgens de instructies beschreven in de laboratoriumhandleiding en alle metingen werden uitgevoerd in een centraal laboratorium.

Verander van uitgangswaarde naar week 36 in serum C-peptide

Bloedmonsters werden verzameld, behandeld en opgeslagen volgens de instructies beschreven in de laboratoriumhandleiding en alle metingen werden uitgevoerd in een centraal laboratorium.

Verandering van baseline tot week 36 in homeostasemodelbeoordeling van insulineresistentie (HOMA-IR)

HOMA-IR werd berekend als: Serum C-peptide (ng/ml) × FPG (mg/dl) / 405 Bloedmonsters werden verzameld, behandeld en opgeslagen volgens de instructies beschreven in de laboratoriumhandleiding en alle metingen werden uitgevoerd op een centrale locatie. laboratorium.

HOMA-IR is een indicator voor insulineresistentie. Hoe hoger de waarde, hoe groter de insulineresistentie. Er is geen minimale of maximale indexscore.

Verandering van baseline naar week 36 in kwantitatieve insulinegevoeligheidscontrole-index (QUICKI)

De QUICKI werd berekend als: 1 / (log (FPG [mg/dL]) + log (C-peptide [ng/ml])).

Bloedmonsters werden verzameld, behandeld en opgeslagen volgens de instructies beschreven in de laboratoriumhandleiding en alle metingen werden uitgevoerd in een centraal laboratorium.

QUICKI is een indicator voor insulineresistentie. Lagere cijfers weerspiegelen een grotere insulineresistentie. Er is geen minimale of maximale indexscore.

Verandering van baseline naar week 36 in Adipo-IR

De Adipo-IR werd berekend als: Nuchter serum Vrije Vetzuren (mmol/L) x Nuchter seruminsuline (μIU/ml) Bloedmonsters werden verzameld, behandeld en opgeslagen volgens de instructies beschreven in de laboratoriumhandleiding en alle metingen werden uitgevoerd op een centraal laboratorium.

De Adipo-IR is een marker voor insulineresistentie in vetweefsel. Hoe hoger de waarde, hoe groter de insulineresistentie. Er is geen minimale of maximale indexscore.

Verandering van baseline naar week 36 in adiponectine

Bloedmonsters werden verzameld, behandeld en opgeslagen volgens de instructies beschreven in de laboratoriumhandleiding en alle metingen werden uitgevoerd in een centraal laboratorium.

Verandering van uitgangswaarde naar week 36 in gewicht

Het lichaamsgewicht werd gemeten met behulp van een weegschaal met de juiste resolutie, geplaatst op een stabiel, vlak oppervlak. Schoenen, dikke kledinglagen en jassen moesten worden verwijderd, zodat er alleen lichte kleding overbleef.