Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en therapeutische werkzaamheid van SAR441344 bij het primaire syndroom van Sjögren (pSjS) (phaethuSA)

Inclusiecriteria:

• Deelnemer moet 18 tot en met 80 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Diagnose van pSjS volgens de criteria van het American College of Rheumatology/EULAR 2016 bij screening.
• Ziekteduur sinds eerste diagnose van pSjS ≤15 jaar op basis van medische voorgeschiedenis.
• Deelnemers met matige tot ernstige ziekteactiviteit met een ESSDAI-totaalscore ≥5, gebaseerd op de volgende domeinen bij de screening: glandulaire, articulaire, musculaire, hematologische, biologische en constitutionele lymfadenopathie.
• Seropositief voor anti-Ro/SSA-antilichamen.
• IgG > ondergrens van normaal (ULN) bij screening.
• Gestimuleerde speekselstroomsnelheid van ≥ 0,1 ml/min bij screening of baseline.
• Lichaamsgewicht binnen 45 tot 120 kg (inclusief) en body mass index binnen het bereik van 18,0 tot 35,0 kg/m2 (inclusief) bij Screening.
• Het gebruik van anticonceptie door mannen of vrouwen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

• Elke auto-immuunziekte (behalve pSjS en Hashimoto-thyroïditis) met of zonder secundaire SjS.
• Geschiedenis, klinisch bewijs, verdenking van of significant risico op trombo-embolische voorvallen, evenals myocardinfarct, beroerte en/of antifosfolipidensyndroom en eventuele deelnemers die een antitrombotische behandeling nodig hebben.

• Actieve levensbedreigende of orgaanbedreigende complicaties van de ziekte van pSjS ten tijde van de screening op basis van de beoordeling door de behandelend arts, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Vasculitis met nier-, spijsverterings-, hart-, long- of CZS-betrokkenheid, gekenmerkt als ernstig,
  • Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) of perifere zenuwstelsel (PNS) waarvoor hoge doses steroïden nodig zijn,
  • Ernstige nierbetrokkenheid gedefinieerd door objectieve metingen,
  • lymfoom.
• Hartfalen Stadium III of IV volgens de New York Heart Association.
• Ernstige longfunctiestoornis gedocumenteerd door een abnormale longfunctietest.
• Ernstige systemische virale, bacteriële of schimmelinfectie (bijv. longontsteking, pyelonefritis), infectie waarvoor ziekenhuisopname of IV-antibiotica nodig is of significante chronische virale (inclusief voorgeschiedenis van recidiverende of actieve herpes zoster), bacteriële of schimmelinfectie (bijv. osteomyelitis) 30 dagen ervoor en tijdens Screening.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van invasieve opportunistische infecties, zoals, maar niet beperkt tot, histoplasmose, listeriose, coccidioidomycose, candidiasis, pneumocystis jirovecii en aspergillose, ongeacht de resolutie.
• Bewijs van actieve of latente tuberculose (tbc) zoals gedocumenteerd door medische geschiedenis (bijv. röntgenfoto's van de borst) en onderzoek, en tbc-testen: Een positieve of 2 onbepaalde QuantiFERON® TB Gold-testen bij screening (ongeacht eerdere behandelingsstatus).
• Bewijs van een klinisch significante, ernstige of onstabiele, acute of chronisch progressieve, ongecontroleerde infectie of medische aandoening (bijv. cerebrale, cardiale, pulmonale, nier-, lever-, gastro-intestinale, neurologische of een bekende immuundeficiëntie) of eerdere, actieve of aanstaande chirurgische aandoening of een aandoening die de veiligheid van de deelnemer kan beïnvloeden naar het oordeel van de onderzoeker (inclusief vaccinaties die niet zijn bijgewerkt op basis van lokale regelgeving).
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van ziekten die de diagnose van SjS uitsluiten volgens de criteria van het American College of Rheumatology/EULAR 2016, waaronder, maar niet beperkt tot, sarcoïdose, amyloïdose, graft-versus-hostziekte, IgG4-gerelateerde ziekte en voorgeschiedenis van hoofd- en nekstraling behandeling.
• Voorgeschiedenis van systemische overgevoeligheidsreacties of significante allergieën, anders dan een lokale reactie op de injectieplaats, voor een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam.
• Klinisch significante meervoudige of ernstige medicijnallergieën, intolerantie voor lokale corticosteroïden of ernstige overgevoeligheidsreacties na behandeling (inclusief, maar niet beperkt tot, erythema multiforme major, lineaire IgA-dermatose, toxische epidermale necrolyse en exfoliatieve dermatitis).
• Elke voorgeschiedenis van maligniteit of actieve maligniteit, waaronder lymfoproliferatieve ziekten en lymfoom (behalve succesvol behandeld carcinoom in situ van de cervix, niet-gemetastaseerd plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid) binnen 5 jaar voorafgaand aan de baseline.
• Onstabiele dosis van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en/of onstabiel gebruik van topische en/of farmacologische stimulerende behandeling voor speeksel- en traanklieren 4 weken vóór de screening.
• Hoge dosis steroïden, of een verandering in de dosis steroïden binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1/randomisatie of verwachte veranderingen in de loop van het onderzoek.
• Hoge dosis hydroxychloroquine of chloroquine, of methotrexaat of wijziging van de dosis hydroxychloroquine, chloroquine of methotrexaat binnen 12 weken voorafgaand aan dag 1/randomisatie of verwachte veranderingen in de loop van het onderzoek.

• Deelnemers behandeld met de volgende medicijnen/procedures voorafgaand aan de screening:

  • Eerdere behandeling met azathioprine en andere thiopurines, mycofenolaatmofetil, sulfasalazine of ciclosporine A binnen 3 maanden.
  • Eerdere behandeling met cyclofosfamide, leflunomide of belimumab binnen 6 maanden.
  • Eerdere behandeling met rituximab binnen 12 maanden.
  • Eerdere beenmergtransplantatie, totale lymfoïde bestraling of ablatieve ultrahoge dosis cyclofosfamide of IV Ig.
  • Eerdere behandeling met een ander biologisch geneesmiddel binnen 5 keer de halfwaardetijd van het geneesmiddel.
• Ontvangen toediening van een levend (verzwakt) vaccin binnen 3 maanden voorafgaand aan dag 1/randomisatie (bijv. varicella zoster-vaccin, orale polio, hondsdolheid).
• Klinisch significant abnormaal ECG of vitale functies bij screening.
• Afwijkende laboratoriumtest(en) bij Screening.
• Positieve serologie van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (anti-hiv1- en anti-hiv2-antilichamen) of een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie, actief of in remissie.
• Positief resultaat op een van de volgende tests: hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), anti-hepatitis B-kernantilichamen (anti-HBc Ab), anti-hepatitis C-virusantilichamen (HCV-Ab).
• Indien vrouwelijk, zwanger en/of borstvoeding gevend.

Bovenstaande informatie is niet bedoeld om alle overwegingen te bevatten die relevant zijn voor de mogelijke deelname van een patiënt aan een klinische proef.