Verwijdering van hartimplanteerbare elektronische apparaten versus volledige medische behandeling (CIEDOUT)

Volgens richtlijnen wordt volledige verwijdering van cardiale implanteerbare elektronische apparaten (CIED's) aanbevolen voor alle patiënten met een bevestigde CIED-infectie die initiële empirische antibioticatherapie ondergaan. De huidige richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC) uit 2023 over de behandeling van mogelijke CIED-infecties zijn echter grotendeels gebaseerd op meningen van deskundigen en/of observationele onderzoeken. Er is nog geen eerder gerandomiseerd klinisch onderzoek uitgevoerd. Daarom is het CIEDOUT-onderzoek het eerste gerandomiseerde klinische onderzoek met veel bewijsmateriaal voor onderzoek naar de behandeling van mogelijke CIED-infecties. De CIEDOUT-studie zal toekomstige klinische richtlijnen beïnvloeden en de behandeling en prognose voor toekomstige patiënten met een mogelijke CIED-infectie optimaliseren.

De hypothese is dat CIED-verwijdering + richtlijn antibioticatherapie superieur is aan 6 weken durende antibioticatherapie alleen bij het voorkomen van overlijden of terugval van bacteriëmie bij patiënten met bacteriëmie en mogelijke CIED-infectie (geen definitieve CIED-infectie). De onderzoekers willen testen of CIED-verwijdering + richtlijn antibioticatherapie superieur is aan 6 weken antibioticatherapie bij het voorkomen van het samengestelde eindpunt van sterfte of recidiefbacteriëmie na 6 maanden follow-up bij patiënten met CIED en systemische infectie maar zonder definitieve CIED-infectie .

De studie is een gerandomiseerde open-label studie. Patiënten worden door middel van een 1:1-randomisatie toegewezen aan CIED-extractie + richtlijn antibioticatherapie of alleen een antibioticatherapie van 6 weken. De primaire uitkomstmaat is een samengesteld eindpunt van sterfte of terugval van bacteriëmie (hetzelfde micro-organisme) binnen 6 maanden na randomisatie. De secundaire uitkomsten zijn dagen in leven en verblijf buiten het ziekenhuis tot 6 maanden, overlijden, heropname om welke reden dan ook, extractie van het apparaat, terugval van bacteriëmie (hetzelfde micro-organisme), terugval van bacteriëmie (alle soorten) en definitieve CIED-infectie.

Alle patiënten die verdacht worden van een CIED-infectie of patiënten met bacteriëmie + CIED zullen worden gescreend voor opname in de CIEDOUT-studie volgens de aangepaste ESC-diagnosecriteria. Om tijdige identificatie van mogelijke kandidaten mogelijk te maken, zal een surveillancesysteem worden opgezet dat gegevens uit het Deense register voor pacemakers en implanteerbare cardioverter-defibrillatoren (ICD) combineert met realtime surveillancegegevens over bacteriëmie via de Deense nationale klinische microbiologische database (MiBa). Wanneer er dus een relevante bacteriëmie wordt geïdentificeerd, wordt in het CIED-register gevraagd of die patiënt ook CIED heeft. De toewijzingsratio voor de randomisatie is 1:1 via een geautomatiseerde applicatie via RedCap. Patiënten worden opgenomen in de 'intention to treat'-analyse.

De patiënten zullen worden gerandomiseerd naar CIED-verwijdering en/of medische therapie (ten minste 10 dagen iv antibioticatherapie en vervolgens per orale behandeling tot in totaal 6 weken volgens POET-criteria). De CIED-verwijdering zal zo snel mogelijk binnen 7 dagen plaatsvinden. De onderzoeksresultaten zullen worden beoordeeld tijdens drie routinematige klinische controles als onderdeel van de standaardbehandeling 1 week, 4 weken en 3 maanden na randomisatie. Binnen zes maanden na randomisatie worden patiënten gevolgd op uitkomsten via medische dossiers en de nationale gezondheidsregisters. Daarna zullen de patiënten jaarlijks worden beoordeeld op uitkomsten door middel van medische dossiers en de Deense landelijke registers.

De totale proefduur zal naar verwachting 14 jaar bedragen. De inclusieperiode voor het hoofdartikel zal naar verwachting vier jaar bedragen, gevolgd door een follow-up van drie maanden voor de laatst geïncludeerde patiënten. Hierna zullen patiënten jaarlijks worden gevolgd op basis van medische grafieken en de nationale gezondheidsregisters tot 10 jaar na de laatste geïncludeerde patiënt tot 2038.

Op basis van eerdere onderzoeken en vooral voorlopige gegevens wordt geschat dat ongeveer 29% van de patiënten binnen zes maanden een primaire gebeurtenis zal ervaren in de medische behandelingsgroep en 12% in de extractiegroep. Om 80% power te hebben om verschillen in de totale primaire eindpunten tussen de behandelingsgroepen te detecteren, zullen er ten minste 174 patiënten nodig zijn (87 in elke onderzoeksarm) gedurende een mediane follow-up van 3 jaar om de nulhypothese te kunnen verwerpen. met een power van 80% en een risico op type I-fout van 5. Uitgaande van een constant aantal patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, zullen er jaarlijks ongeveer 100 incidentgevallen beschikbaar zijn voor de CIEDOUT-studie in Oost-Denemarken, op basis van voorlopige gegevens. Als 60% van hen instemt met het onderzoek, worden er jaarlijks 60 incidentele patiënten geïncludeerd. Over drie jaar zullen dan 180 incidente patiënten zijn geïncludeerd.