Endotel i alvorlig sepsis

Endotelresponsen dukker opp som et kritisk element i sepsis patofysiologi. Prekliniske data og små menneskelige studier tyder på at endotelceller er ansvarlige for økt leukocyttadhesjon, inflammasjon, aktivering av koagulasjon og reagerer på økte nivåer av endotelcellemediatoren Vascular Endothelial Cell Growth Factor (VEGF). Videre spiller endotelet en aktiv rolle i mikrosirkulatorisk homeostase og bevaring av mikrovaskulær strømning.

Forskerne foreslår å studere endotelet ved å utføre en omfattende endotelcelle-"avlesning" gjennom måling av sirkulerende nivåer av endotelcellebiomarkører samt direkte visualisering av mikrosirkulasjonsstrøm med in vivo videomikroskopi. Følgelig er det brede, langsiktige målet med dette prosjektet å studere rollen til endotelet i sepsis i en stor, heterogen gruppe pasienter. For å oppnå dette vil forskerne undersøke to spesifikke mål: 1) å studere biomarkører for endotelcelleaktivering i sepsis; og, 2) å studere mikrosirkulasjonsstrøm ved sepsis.

De overordnede hypotesene i dette prosjektet er at alvorlig sepsis er assosiert med endotelial dysfunksjon; at endoteldysfunksjon på sin side er prediktiv for påfølgende organsvikt og død; og at protokollisert gjenoppliving demper endotelcelle-dysfunksjon (EC) og forbedrer pasientens overlevelse. For å teste disse hypotesene vil forskerne bruke tilleggsmålinger (spesielt in vivo vurdering av mikrosirkulasjonsstrøm), og ytterligere prøver og analyser fra den kliniske studien ProCESS. ProCESS er en stor, multisenter, randomisert, kontrollert klinisk studie som tester effekten og mekanismene bak protokollisert målrettet gjenopplivning.

For å gjennomføre denne undersøkelsen rettet mot endotelet og mikrosirkulasjonen som ikke ble behandlet i den opprinnelige studien, vil forskerne velge 8 ProCESS-studiesteder for deltakelse i denne tilleggsstudien. Forskerne vil direkte visualisere og kvantifisere tilstedeværelsen av forstyrrelser i sublingual mikrosirkulasjonsstrøm ved å bruke den nye sengekantteknikken med ortogonal polarisasjonsmikroskopi. Videre skal forskerne utvikle et multimarkørpanel som vurderer grad av endotelcelledysfunksjon og påfølgende dødelighetsrisiko.

Forskerne vil også utnytte de tilfeldig tildelte intervensjonene i ProCESS kliniske studie for å observere forskjeller i endotelrespons på tvers av alternative gjenopplivningsstrategier. Forbedret forståelse av disse mekanismene kan føre til strategier for å forutsi utfall, for å velge pasienter for skreddersydde (endotel-rettede) terapier, for å følge behandlingsrespons og for å utvikle nye terapier for endoteldysfunksjon ved sepsis.